. Terapia antiretroviral y transmisión vertical. Dr. Oriol Coll Unitat d’ Infeccions i Reproducció. ICGON Institut Clínic de Ginecologia Obstetricia i Neonatologia - ICGON Universitat de Barcelona ocoll@jet.es

Epidemiologia Mundo: 33 millones de infectados. Mujeres 43% Nacen 550.000 hijos de madres infectadas. Africa: 90% Mundo occidental: 100.000 mujeres infectadas SIDA en niños Europa Occidental: 1/99 : < 3.000 (Mayoría:España, Italia y Francia) Pre tratam. HAART Fertilidad : - ? Incidencia abortos : + ? Muerte anteparto : + ? Prematuridad : + ? Evolución enfermedad y gestación = ?

Transmisión vertical 1- Momento Gestación 1/4 (final++) Periparto 3/4 2- Tasa (era preintervenciones) Europa: 15-20% Africa 25-40% EEUU: 16-30% Asia 13-48% 3- Factores de riesgo para la TV del VIH Carga viral / CD4 Tipo de parto / Tiempo rotura memb. / Parto Prematuridad

Estrategias preventivas de la transmisión vertical - Evitar maniobras invasivas - Lactancia artificial - Cesárea electiva - Inmunoprofilaxis (no) - - Tratamiento antiretroviral Profilaxis fetal/neonatal Tratamiento materno/profilaxis fetal

Antiretrovirales en la prevención de la T. V Antiretrovirales en la prevención de la T.V. Ensayos clínicos vs placebo Estudio Fármaco Anteparto Intraparto Postparto Lactan Efic. rela. Madre Niño EEUU/Francia ZDV 500mg 14-34 EV No Si No 67% Tailandia ZDV 600mg 36 s Oral/3h No No No 50% Costa Marfil ZDV 600mg 36 s Oral/3h No No Si 37% Costa Marfil/ Burkina Faso ZDV 600mg 36-38s Oral/1d 1s No Si 38% Petra. Brazo1 ZDV 600mg 36s Oral/3h 1s V.O.1s (Africa) 3TC 300mg 36 Oral/12h 1s V.O.1s Mixta 50% Petra. Brazo2 ZDV No Oral/3h 1s V.O.1s (Africa) 3TC No Oral/3h 1s V.O.1s Mixta 37%

Ensayos clínicos comparando 2 tratamientos HIVNET 012 (NIAID). Uganda (Nev: 4$) Fármaco Anteparto Intraparto Postparto Lactan T.V. Efic. rela. Mare Nen Nev. No V.O. No Si <72h Si 13.1% 47% 200mg 1 dosi vs ZDV No V.O. 600 No Si 7d Si 25.1% +300/3h /12h Estudio brazo único. ANRS 075 (Francia) Brazo único: ZDV + 3TC: transmisión vertical: 2.3%

Registro pediátrico de N. Y Registro pediátrico de N.Y. de niños expuestos al VIH (8/95-1/97) n= 939 (Wade N et al 1998) N Infect. T.V.(%) (IC 95%) RR (IC 95%) Prenatal 423 26 6.1 (4.1-8.9) 0.23 (0.16-0.34)* Intraparto 50 5 10.0 (3.3-21.8) 0.38 (0.18-0.81)* < 48 postnat. 86 8 9.3 (4.1-17.5) 0.35 (0.19-0.65)*  3días 38 7 18.4 (7.7-34.3) 0.69 (0.35-1.36) No profilaxis 237 63 26.6 (21.1-32.7) 1 Desconocido 105 12 11.4 (6.0-19.1) --- Total 939 121 12.9 (10.8-15.2) * P< 0.05

Antiretrovirales, VIH i gestación TV Eficacia clínica Carga viral Resistencias No tratada 15-25% -- -- Tratada ZDV 5-8% No < Rápidas ZDV + 3TC 2-3% si << + lentas HAART (highly active antiretrovial therapy) 0% Si indetectable ? Problemas Cumplimiento Tolerancia Alergias Resistencias Cambios de medicación

Experiencia Hospital Clínico. 1/11/85 - 31/8/99 Partos HCP Madres : 324 Gestaciones : 350 Niños : 352 Muertos (11) Anteparto: 3 Intraparto: 3 Postparto: 5 Total: 341vivos (excluye no seguimiento, tiempo insuf....) Evaluables: 286 Coll. Clínic 99

Transmisión vertical según periodo Antiretrovirales. Exposición gestación: ITI IP (algún 11) ZDV 64 Nelfinavir 6 3TC 15 Saquinavir 5 D4T 10 Indinavir 3 ddC 3 Ritonavir 1 Nevirapina 5 Infectados: 34 11.9% 11/85 - 31/6/94 31 / 213 14.6% ZDV: 3 (solo gestación) 1/7/94 - 31/8/99 3 / 73 4.1% Coll. Clínic 99

Estudio C. Francés (multivariado) n= 902 con ZDV Cesárea electiva/vaginal: OR: 0.20 Cesárea electiva + ZDV: riesgo de 0.8% Estudio Suizo ZDV Cesárea electiva Si Si 0% 0/ 31 No Si 8% 7/ 86 Si No 17% 4/ 24 No No 20% 55/271

The antiretroviral pregnancy registry Estudio observacional exposición-registro Inicio: 1989 Ultimo informe: 31/1/99 Casos prospec. Eval.: 761 11 gemelares (EEUU: 91%) (n= 706) Total Malformaciones Exposición 1º trim 706 18 2.5% No 436 12 2.7% Si 270 6 2.2% 1 fármaco 193 4 Múltiple 77 2 ZDV. Monoterapia 1er trim 1/107 1.0% 0 -5.8 No patrón único de malformaciones (De 19: 5 cardiovasculares, 5 musculoesqueléticas etc...)

ZDV: TOXICIDAD A CORTO PLAZO SPERLING RS et al AIDS 1998 DEFECTOS CONGÉNITOS MAYORES RN QUE RECIBIERON ZDV 9 % RN QUE RECIBIERON PLACEBO 8 % DEFECTOS CONGÉNITOS MENORES RN QUE RECIBIERON ZDV 13 % RN QUE RECIBIERON PLACEBO 17 % NO AUMENTO DEFECTOS CONGÉNITOS

ZDV: TOXICIDAD A LARGO PLAZO CULNANE M et al JAMA 1999 RN NO INFECTADOS (PACTG 076) = 234 SEGUIMIENTO = 4.2 años (3.2 - 5.6 años) NO DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS: EN DESARROLLO FÍSICO FUNCIONES CEREBRALES SUPERIORES

Posibles efectos adversos asociados a la exposición a los antiretrovirales (Blanche 1999, Francia): n= 1754 ZDV o ZDV + 3TC: Hallazgo: 8 niños (no infect.) con disfunción mitocondrial. 2: Clínica. Muerte: 11 i 13 meses. Diagnóstico posterior 6: Diagnóstico retrospectivo 4: ZDV sola 4: ZDV + 3TC 5: Con signos afectación neurológica (convulsiones, miopatía i afectación cognitiva ) 3 Niños asintomáticos (alt. analíticas) - Acidosis láctica persistente - Aumento sérico enzimas hepáticos y pancreat. Incidencia habitual: 1:5000-20000

ARV Y PATOLOGÍA MITOCONDRIAL FEBRERO 1999: CREACIÓN DE UN GRUPO DE TRABAJO (USA) DESPISTAJE PATOLOGÍA MITOCONDRIAL ESTUDIO RETROSPECTIVO (CDC, NIH/PACTG, WITS) REVISIÓN = 15299 NIÑOS (216 FALLECIDOS) NO EVIDENCIA DE TOXICIDAD MITOCONDRIAL (USA) SMITH M. MONTREAL September 1999

UNIDAD DE INFECCIOSS Y REPRODUCCIÓN CLÍNIC. RESULTADOS (1) GESTANTES VIH = 45 (1.1.99 - 1.10.99) diagnosticadas durante gestación = 9 (19.6 %) IVE 12 (26 %) ABORTO ESPONTÁNEO 1 GESTACIONES FINALIZADAS 19 GESTACIÓN EN CURSO 12 PERDIDA SEGUIMIENTO 1

UNIDAD DE INFECCIOSAS Y REPRODUCCIÓN CLÍNIC. RESULTADOS (2) Gestaciones finalizadas 19 HAART 18 Previa y durante toda gestación 4 Previa y stop durante I Trimestre 8 Iniciada en II/III Trimestre 6 ZDV (iniciada en III Trimestre) 1 Gestaciones en curso 12 HAART 11 Previa y durante toda gestación 6 Iniciada en II Trimestre 5 NAIVE pendiente tratamiento (14 SA) 1

Estudios en curso PACTG 316 (Fase III) Nevirapina vs placebo Total EEUU Europa Total casos randomizados 1069 832 237 Septiembre 1999 63 25 38 Octubre (21/10/99) 34 17 17 Farmacocinética del D4T en embarazadas. AI455-100 Fase IV Inicio : verano 1999 (España: Barcelona / Valencia)

Consejo preconcepcional de la mujer infectada por el VIH Que hacer???

Protocolo de actuación 1- Mujer no diagnosticada / No tratada: Inicio HAART 14 semanas. (ZDV sola?) 2- Mujer conocida tratada Mantener tratamiento toda la gestación Evitar ciertos antiretrovirales Parto: ZDV RN : ZDV Coll. Clínic 99

Otros puntos de discusión: Parejas discordantes para el VIH. Se presentan resultados obtenidos ocoll@jet.es