Monitorización terapéutica y cociente inhibitorio de los fármacos ARV: ¿Son aplicables a nuestra realidad? E. Ribera. Hospital Univ. Vall d’Hebron. Barcelona. L. López Cortés. Hosp. U. Virgen del Rocío. Sevilla. V. Soriano. Hospital Carlos III. Madrid. J. L. Casado. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. J. Mallolas. Hospital Clinic Universitari. Barcelona.

Indice Concepto de monitorización terapéutica Características necesarias para que la monitorización del fármaco pueda ser útil Características que dificultan la monitorización terapéutica de los ARV Resultados de ensayos clínicos aleatorizados Selección de pacientes para la monitorización Cociente inhibitorio Comentarios finales y conclusiones

1. Concepto de monitorización terapéutica Es una estrategia mediante la cual la dosis de un fármaco se modifica en función de su concentración plasmática, para mantenerla dentro de unos límites terapéuticos previamente definidos, con objeto de mejorar la eficacia terapéutica y/o evitar la toxicidad.

2. Características necesarias para que la monitorización del fármaco pueda ser útil Posibilidad de determinar conc. plasmáticas Amplia variabilidad interindividual Escasa variabilidad intraindividual Buena correlación entre conc. plasmática, eficacia terapéutica y toxicidad Estrecho margen terapéutico

Posibilidad analítica Técnicas de HPLC para determinar con precisión las conc plasmáticas de todos lod IPs y NNs Se requiere un cromatógrafo y personal cualificado Implementado en algunos centros. Ampliable Programa internacional de control de calidad Costo Cmin IP o NN en lab externo: 20-30 € Grandes dificultades con los ANs (espectrometría de masas para metabolito intracelular)

Amplia variabilidad interindividual Gran variabilidad con todos los IPs y NNs AUC, la Cmax o la Cmin varían hasta > 10 veces entre pacientes que reciben la misma dosis Con ritonavir aumentan las concentraciones de los IPs, pero se mantiene amplia variabilidad Causas de la gran variabilidad: Diferencias actividad CYP450, Glicoproteina-P Interacciones, peso, edad, sexo, hepatopatía

Escasa variabilidad intraindividual Pocos estudios de variabilidad intraindividual Cocientes de variación del 30 – 45 % (conc. de IPs y NNs en un paciente relativamente constante) La estabilidad PK se altera si se modifican las circunstancias (adherencia, diarrea, malabsorción, interacciones...)

Buena correlación entre conc. plasmática y eficacia y/o toxicidad ANs: no hay correlación clara entre conc plasmática y respuesta terapéutica. son profármacos que deben activarse en el interior de la célula. Kinasas limitantes. la monitorización de las conc plasmáticas no es útil. Utilidad de la conc intracelular de AN-P-P-P (dificultades técnicas)

Buena correlación entre conc. plasmática y eficacia y/o toxicidad (2) IPs y NNs : no requieren metabolización intracelular para ser activos. Múltiples estudios muestran la asociación entre los niveles plasmáticos del IP y la respuesta terapéutica (+ en pacientes naïve) y también con la toxicidad (IDV, RTV, NFV, APV) Existen datos que relacionan la conc plasmática de NNs con su eficacia y su toxicidad.

Estrecho margen terapéutico En fármacos con amplio margen terapéutico es fácil administrar una dosis fija y conseguir unas concentraciones efectivas y no tóxicas. La mayoría de los IPs tienen un margen terapéutico relativamente pequeño. Cmin media IPs no potenciados: poco superior a la conc efectiva (30-40% inferior). IPs potenciados: conc más elevadas, pero pueden ser insuficientes para virus resistentes, o tóxicas. NNs: Mayor margen, pero pueden haber conc bajas o tóxicas. Importante descubrir conc infraterapéuticas por baja barrera genética.

3. Características que dificultan la monitorización terapéutica de los ARV Confusión entre adherencia y concentración plasmática Dificultades para establecer la concentración eficaz

Confusión entre adherencia y concentración plasmática Concentración adecuada = Buena adherencia t1/2 corta o conc bajas (IPs) : uno o pocos días de cumplimiento implican conc adecuadas. t1/2 larga o conc elevadas (EFV, LPV) : con pocos días no se alcanzan conc adecuadas. Concentración baja = Mala adherencia Adherencia Problemas PK: interacciones, malabsorción, ...

Dificultades para establecer la concentración eficaz Aunque dispongamos de abundante literatura que demuestra la relación entre la conc del fármaco y la respuesta, el rango terapéutico de los IPs y de los NNs en distintas situaciones no está claramente definido ¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs? ¿Con qué valor de referencia lo comparamos?

¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs? AUC, Cmax o Cmin son parámetros muy correlacionados entre sí, pero que nos dan una información PK diferente. AUC Indica exposición total al fármaco Se ha relacionado con eficacia y toxicidad Determinación compleja (múltiples extracciones de sangre a lo largo del intervalo)

¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs? (2) Cmax Indica la máxima exposición al fármaco Se ha relacionado ppal con toxicidad, pero también con eficacia Tmax variable: varias extracciones de sangre las primeras horas para detectarla

¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs? (3) Cmin Indica la conc plasmática mas baja del fármaco Ventaja teórica: si es adecuada el virus estará inhibido todo el intervalo de dosificación Vetaja práctica: una sola extracción de sangre antes de la siguiente toma Parámetro más estudiado y que mejor se ha relacionado con la eficacia virológica. También se ha relacionado con la toxicidad Parámetro más útil para monitorizar IPs

Inconvenientes de la Cmin ¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs? (4) Inconvenientes de la Cmin Algunos IPs: la conc baja notablemente tras la ingesta de la siguiente dosis hasta que la absorción intestinal revierte esta tendencia: Conc predosis o valle (Cvalle, Ctrough) > Conc mínima (Cmin) Confusión en la literatura: Cmin = Cvalle Mayoría de fármacos: Cmin y Cvalle similares Tenerlo en cuenta en algunas circunstancias

Lopinavir/ritonavir 400/100 + saquinavir 1000 BID Ribera et al. AAC (en prensa)

Inconvenientes de la Cmin ¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs? (5) Inconvenientes de la Cmin Ritmo circadiano de algunos IPs (NFV, SQV): Cmin nocturna mas baja que la matutina No suelen haber grandes diferencias Importancia que la Cmin no esté muy próxima a la conc eficaz

Inconvenientes de la Cmin ¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs? (6) Inconvenientes de la Cmin No observación directa de la administración de la dosis previa (a dif de AUC o Cmax): Difícil precisar que la extracción se realiza a la hora prevista (8, 12 o 24 h) (paciente se adelanta o se retrasa en la toma, llega tarde, carga asitencial del extractor...) Error en tiempo de extracción puede dar muestras no representativas para IPs Con NNs el error es menos importante

¿Qué parámetro PK predice mejor la eficacia o la toxicidad de los IPs y de los NNs? (7) Conc extemporanea Se han generado curvas conc-tiempo con los percentiles 10, 25, 50, 75 y 90 de las conc de los IPs y de los NNs Permiten extrapolar una conc obtenida a cualquier tiempo con parámetros poblacionales t1/2 corta: pequeños errores en tiempo extracción pueden suponer grandes errores de interpretación NNs: error menos importnate

Ejemplo de curva conc-tiempo simulada Acosta et al. CID 2003

¿Cúal es la concentración efectiva del fármaco? Concentración efectiva clínica Acosta et al. CID 2002 Las conc propuestas en algunos estudios (Tabla) no están suficientemente validadas en la práctica clínica

¿Cúal es la concentración efectiva del fármaco? (2) Concentración inhibitoria in vitro: CI50 / CI90 / CI95 25 50 75 100 IC90 IC50 Logaritmo de la Concentración del Fármaco Porcentaje de inhibición Corrección por unión a proteínas plamáticas: Puede realizarse de distintas manera con resultados muy diferentes

Estimación GSK Estimación Abbott Estimación MSD Estimación Roche LPV/r IDV/RTV APV/RTV NFV/RTV SQV/RTV NFV RTV APV SQV IDV 60 40 20 IPs IPs (con RTV) 8 12 14 16 600/100 2 4 6 10 400/400 LPV/RTV 400/100 APV 1200 Regimen 54 4,3 0,5 0,3 30 50 SQV/r IDV/r APV/r 800/100 1200/200 Estimación GSK Estimación Abbott Estimación MSD Estimación Roche

¿Cúal es la concentración efectiva del fármaco? Problemas adicionales (3) La proporción de fármaco fijado a proteínas puede variar en algunas circunstancias (α1GP es un reactante de fase aguda). Observado con IDV y con LPV con significado clínico desconocido Presencia de metabolitos activos que contribuyen a la eficacia del fármaco Solo conocido con NFV: metabolito M8 es tan efectivo como NFV y menos fijado a proteínas se desconoce su papel en la eficacia global RTV potencia poco a NFV pero aumenta mucho M8/NFV

¿Cúal es la concentración efectiva del fármaco? (4) La concentración necesaria del medicamento debe interpretarse en función del contexto individual del paciente: Pacientes con TAR o con virus con mutaciones pueden requerir conc mas elevadas Importancia del resto de medicamentos (más o menos potentes, sinergia)

4. Resultados de ensayos clínicos Inicio de TAR Fletcher CV, et al. AIDS 2002. Burger D, et al. Estudio ATHENA. AIDS 2003. Fracaso terapéutico Clevenbergh P, et al. Estudio PharmaAdapt. AIDS 2002 y HIV ClinTrials 2003. Bossi P, et al. Estudio GENOPHAR. IX AIDS Conf, Barcelona 2003.

Modificación dosis IDV: 81% Naïve inician AZT+3TC+IDV n=40 Fletcher CV, et al. AIDS 2002

Modificación de los 3 fármacos AZT+3TC+IDV n=40 Modificación de los 3 fármacos Fletcher CV, et al. AIDS 2002

Naïve que inician NFV (92) o IDV (55) Aleatorizado: TDM o control Burger D, et al. AIDS 2003

78% 55% CV < 500 c/mL TDM Control Burger D, et al. AIDS 2003

Global Nelfinavir Indinavir

Sem 12 TDM control CV, dism logs - 1,7 - 2,0 CV < 200 c/mL 45 % 183 pacientes con fracaso virológico que inician TAR de rescate con IPs según genotipo Se aleatoriza a TDM o control Conc terapéutica de referencia: CI50c virus sensible Cambio de dosis sem 8 (23%) (Cmin sem 4) Sem 12 TDM control CV, dism logs - 1,7 - 2,0 CV < 200 c/mL 45 % 51 % Fc buena evol: CV basal, mutaciones, potenciación RTV Clevenbergh Ph, et al. AIDS 2002

Estudio GENOPHAR 134 pacientes con fracaso virológico que inician TAR de rescate según genotipo Se aleatoriza a TDM o control No están claros criterios para cambiar dosis Cambio de dosis sem 8 (20%) No diferencia significativas la sem 12. Problemas metodológicos similares al estudio PharmaAdapt

Selección de pacientes para monitorización Interacciones farmacocinéticas Efectos adversos TAR una vez al día (IPs) Fracaso virológico Hepatopatía crónica Covariables peso, sexo Embarazo Niños

Exposición al fármaco (AUC, Cmax o Cmin) Cociente Inhibitorio Exposición al fármaco (AUC, Cmax o Cmin) Resistencia del virus (IC50 / IC90 / IC95 corregidos o no)

Cocientes Inhibitorios Cmin CI50 corregida Fenotipo real Cociente Inhibitorio CIv = Cmin CI50 ref x Fv Fenotipo virtual Cociente Inhibitoriovirtual CIn = CI paciente Cociente Inhibitorio normalizado CI referencia Cmin/ Fv (paciente) Cmin/ Fv (referencia) = CIg = Cmin Nº mutaciones resist Genotipo Cociente Inhibitoriogenotípico

Cociente Inhibitorio En los estudios realizados (25) se ha observado que cualquiera de los CI comentados se relacionan mucho mejor que la Cmin aislada con la respuesta terapéutica a los diferentes IPs en los pacientes con fracaso virológico previo Sin duda, el CI puede ser muy útil en este contexto, sin embargo, la gran variedad de formas de calcularlo y los requerimientos de algunas de ellas hacen necesaria una estandarización consensuada antes de poder aplicarlo a la práctica clínica habitual

Monitorización terapéutica Comentarios finales y conclusiones La individualización de la dosificación de los medicamentos en función de las concentraciones plasmáticas es una estrategia terapéutica que suscita un creciente interés para mejorar la eficacia del TAR y disminuir su toxicidad. El objetivo inmediato es detectar y corregir problemas PK. Intervención no sólo para aumentar o disminuir la dosis de un fármaco, sino que debe incidir sobre el problema PK subyacente (ej. cambiar otro fármaco que interacciona, educar al paciente en problemas concretos, adherencia, etc). No es una estrategia para tratar la conc del fármaco sino para tratar al paciente.

Comentarios finales y conclusiones Los IPs y los NNs satisfacen los criterios mínimos necesarios para ser candidatos a la monitorización terapéutica. Los ANs no los satisfacen y actualmente no pueden considerarse candidatos Existen notables limitaciones para un amplio uso de la monitorización como estrategia terapéutica, entre las que estacan las confusiones con la adherencia y, sobre todo, la falta de una clara validación clínica de las concentraciones terapéuticas La monitorización terapéutica será particularmente útil cuando el riego de presentar concentraciones subterapéuticas o tóxicas es muy elevado (interacciones, malabsorción, efectos adversos, fracaso virológico, niños, embarazo…)

Comentarios finales y conclusiones Pocos estudios aleatorizados. La monitorización mejora la eficacia del TAR naïve. El concepto de cociente inhibitorio integra datos de PK y de resistencia. Permite evaluar cual es la conc apropiada para un virus con susceptibilidad disminuida. El CI puede ser útil para la monitorización terapéutica; sin embargo, es necesaria una estandarización metodológica y una validación antes de poder aplicarlo a la práctica clínica habitual.

Comentarios finales y conclusiones La potenciación de los IPs con ritonavir aumenta notablemente su concentración plasmática; sin embargo, esto no invalida la utilidad de la monitorización, dado que persiste una elevada variabilidad PK y los virus con disminución de la susceptibilidad pueden requerir concentraciones mas elevadas. Es importante que cualquier programa de monitorización se acompañe de medidas para monitorizar y mejorar la adherencia, facilitando de esta manera la interpretación de las concentraciones de los fármacos y una respuesta terapéutica adecuada.

Comentarios finales y conclusiones En definitiva, existe un fundamento para pensar que la monitorización terapéutica puede ser una herramienta útil para optimizar el TAR en determinadas circunstancias. Antes de recomendar su amplia aplicación como método de rutina en la práctica clínica habitual es preciso estandarizar los parámetros que deben utilizarse y realizar estudios adecuados para perfilar el papel de la monitorización en diferentes situaciones clínicas. Probablemente también es necesario desarrollar programas educativos tanto para médicos y personal sanitario, como para pacientes, para que la información derivada de la monitorización sea utilizada adecuadamente.