Curso clínico y factores pronósticos de la LMP en pacientes infectados por el VIH que reciben TARGA (GESIDA 11/99) Dear colleagues, chair: I will present the results of GESIDA eleven ninety-nine study entitled Clinical course and prognostic factors of AIDS-associated PML in patients treated with highly active antiretroviral therapy (HAART)

Fundamento Historia natural de la LMP asociada al SIDA Antes del TARGA GESIDA 11/99 Fundamento Antes del TARGA Invariablemente mortal  Mediana de supervivencia 4-6 m Historia natural de la LMP asociada al SIDA Antes de la introducción del TARGA el pronóstico de la LMP asociada al sida era muy malo. La muerte era la regla y acaecía como mediana de 4 a 6 m después del diagnóstico. Posteriormente, se vio que el TARGA prolongaba la supervivencia y producía una mejoría clínica en algunos pacientes. Después del TARGA Supervivencia prolongada  Mejoría clínica en algunos pacientes

Objetivos del estudio Analizar 1. Supervivencia De la LMP en pacientes GESIDA 11/99 Objetivos del estudio Analizar 1. Supervivencia Los objetivos de nuestro estudio han sido analizar la supervivencia, la función neurológica y los factores pronósticos de la LMP en pacientes que reciben TARGA De la LMP en pacientes que reciben TARGA 3. Factores Pronósticos 2. Función neurológica

Diseño y selección de pacientes GESIDA 11/99 Diseño y selección de pacientes Diseño Estudio multicéntrico retrospectivo Selección de pacientes 1. Infección por VIH confirmada El GESIDA 11/99 ha sido un estudio multicéntrico restrospectivo. Todos los pacientes incluidos han cumplido los siguientes requisitos 1. Infection por VIH confirmada 2. Diagnóstico de LMP sobre la base de anomalias clínica y radiológicas compatibles con LMP con o sin confirmación etiológica mediante biopsis cerebral y/o detección del virus JC en LCR mediante PCR 3. El tercer requisito fue haber recibido TARGA antes de o después del diagnóstico de LMP 2. Diagnóstico de la LMP Manifestaciones clínicas + alteraciones radiológicas compatibles con LMP con/sin Confirmación etiológica por biopsia cerebral y/o PCR 3. TARGA

Variables I Demográficas Sexo y edad Datos sobre el VIH GESIDA 11/99 Variables I Demográficas Sexo y edad Datos sobre el VIH Grupo de riesgo, año de infección, sida previo, CD4, carga viral plasmática, TAR antes y después de la LMP Se obtuvo de cada paciente la siguiente información de la historia clínica: Edad y sexo Datos relacionados con el VIH como grupo de riesgo, año de infección, sida previo, cifra de CD4, carga viral plasmática y TAR antes y después de la LMP Los datos relacionados con la LMP fueron síntomas y signos, fecha de comienzo de la clínica, fecha del diagnóstico, hallazgos radiológicos, confirmación por biopsia cerebral y/o PCR y otros tratamientos distintos al TARGA. Datos sobre la LMP Síntomas y signos, fecha de comienzo de la clínica, fecha de diagnóstico, hallazgos radiológicos, confirmación por biopsia cerebral y/o PCR, ctros tratamientos (cidofovir, Ara-C, etc)

Variables II Evolución GESIDA 11/99 Variables II Evolución 1. Supervivencia a partir del diagnóstico de la LMP Las variables de evaluación fueron las siguientes Supervivencia tras el diagnóstico de la LMP Causa de la muerte Y función neurológica en comparación con la basal 2. Causa de la muerte (relacionada o no con la LMP) * fecha del diagnóstico de la LMP 3. Función neurológica respecto a la situación basal *

Variables III Función neurológica GESIDA 11/99 Variables III Función neurológica Curación: Desaparición de los síntomas y signos de LMP Mejoría: Reducción de los síntomas y signos de LMP La función neurológica en los supervivientes en la última visita se clasificó como Cura: Mejoría Estabilización Empeoramiento Estabilización: Sin cambios en los síntomas y signos de LMP Empeoramiento: Progresión de los síntomas y signos de LMP

Pacientes Número de centros 11 Número total de pacientes 118 GESIDA 11/99 Pacientes Número de centros 11 Número total de pacientes 118 Volviendo a los pacientes podemos ver que El estudio se llevó a cabo en 11 hospitales e incluyo a ciento dieciocho pacientes, 42 de los cuales tenían LMP confirmada por biopsia cerebral y/o PCR Criterios diagnósticos Biopsia cerebral y/o PCR 42 pac. RM y/o TC 76 pac.

Características de los pacientes GESIDA 11/99 Características de los pacientes Edad - años Característica Valor Mediana 36 RIQ 33 – 40 Sexo Hombre/Mujer 98/20 Cociente 4,9 La mediana de edad fue de 36 años El cociente hombre mujer fue de 4,9 Dos tercios se infectaron del VIH por consumo de drogas por vía parenteral La mediana de CD4 fue de 85 por uL La mediana de carga viral fue 4,85 log/uL Un tercio de los pacientes tenía diagnóstico de sida previo Y un tercio había desarrollado síntomas de LMP tras el inicio de TARGA Grupo de riesgo, Nº (%) ADVP 81 (68,6) Otros 37 (31,4) CD4 – células/mL Mediana 85 RIQ 40 – 160 CVP de VIH – log copias/mL Media 4,85 SD 1,21 SIDA previo, Nº (%) 42 (35,6) LMP tras TARGA, Nº (%) 39 (33,1)

Síntomas y signos atribuibles a la LMP GESIDA 11/99 Síntomas y signos atribuibles a la LMP Debilidad de miembros 69,5 Alt. de la marcha 64,4 Alt. del habla 46,6 Alt. de la visión 20,3 Déficit sensorial 18,6 Convulsiones 12,7 Síntomas % Signos % Paresia o parálisis de miembros 66,9 Alteraciones del habla 50,8 Falta de coordinación (ataxia, etc) 44,1 Afectación de pares craneales 31,4 Pérdida de visión (vías/corteza) 20,3 Los síntomas más frecuentemente referidos por los pacientes fueron debilidad de algún miembro asi como alteraciones de la marcha y del habla. Los signos más frecuentes fueron déficits motores, alteraciones del habla y alteraciones de la coordinación

Hallazgos radiológicos en 96 pacientes con TC y RM GESIDA 11/99 Hallazgos radiológicos en 96 pacientes con TC y RM Lesiones RM Lesiones de LMP 96 (100) TC 60 (62,5) 54 (56,3) 18 (18,7) Supratentoriales 84 (87,5) En esta diapositiva podemos ver la localización de las lesiones de LMP en los 96 pacientes a los que se le había practicado tanto tomografía computadorizada como resonancia magnética. Se observaron lesiones supratentoriales en el 90% de los pacientes y lesiones infratentoriales en dos tercios. La TC fue menos sensible en la detección de lesiones que la LMP especialmente de las infratentoriales. Infratentoriales 62 (64,6) RM: 108 pacientes TC: 104 pacientes Ambos: 96 pacientes

TARGA y otros tratamientos GESIDA 11/99 TARGA y otros tratamientos Característica Valor Duración de los síntomas de PML antes de TARGA Mediana (semanas) 6 RIQ 1 – 14 La duración de los sintomas de LMP antes del TARGA fue de 6 s como mediana y el intervalo de tiempo entre el diagnóstico de LMP y el inicio de TARGA fue de 1 semana como mediana. Se administró cidofovir a 44 pacientes y corticoides a 8 Tiempo desde el DX de LMP al inicio de TARGA Mediana (semanas) 1 RIQ - 3 – 9 Cidofovir Nº (%) * 44 (37,3) * Mediana: 5 dosis (RIQ: 3 - 11) Corticosteroides Nº (%) 8 (6,8)

Evolución Nº (%) Supervivientes * 75 (63,5) Muertes relacionadas # 36 GESIDA 11/99 Evolución Nº (%) Supervivientes * 75 (63,5) * Mediana de seguimiento: 114 sem (2,2 años) Muertes relacionadas # 36 (30,5) # Mediana: 12 semanas tras el diagnóstico de LMP Si observamos la evolución podemos ver que 75 pacientes permanecieron vivos durante 114 semanas como mediana a partir del diagnóstico de LMP Que hubo 36 muertes relacionadas que tuvieron lugar 12 semanas como mediana a partir del diagnóstico de LMP Siete de los pacientes fallecieron de enfermedades no relacionadas con la LMP ¨ no relacionadas ç 7 (6,0) Total 118 (100) ç Hepatopatía 2, cardiopatía 1, leucemia 1, insuf renal 1, sepsis 1, ACVA 1

GESIDA 11/99 Probabilidad de supervivencia en pacientes infectados por VIH con LMP y TARGA Semanas 384 336 288 240 192 144 96 48 1 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 Tiempo de supervivencia Mediana: no alcanzada Media: 209 sem (4 años) Este gráfico de Kaplan y Meier muestra la probabilidad acumulada de supervivencia a partir del diagnóstico de LMP No se alcanzó la mediana de supervivencia y la supervivencia media fue de 4 años lo que resulta muy superior al tiempo de supervivencia de la LMP antes de la introducción de los tar de gran actividad

GESIDA 11/99 Función neurológica en pacientes infectados por VIH con LMP que reciben TARGA (supervivientes) Evolución Nº (%) Total 75 (100) Curación/mejoría 33 (44,0) La función neurológica en los supervivientes se categorizó como Curación o mejoría en el 44% de los casos y estabilización o empeoramiento en el 53%. La función neurológica no se pudo evaluar en 2 pacientes Estabilización/empeoramiento 40 (53,3) Desconocida 2 (2,7)

Factores pronósticos de pacientes con HIV y LMP que reciben TARGA GESIDA 11/99 Factores pronósticos de pacientes con HIV y LMP que reciben TARGA CD4 < 100 OR muerte IC 95% 2,7 1,2 – 6,2 En un análisis univariante, el recuento de CD4 fue la unica variable con importancia pronóstica. La proporción de pacientes con CD4 < 100 /uL fue 47% entre los supervivientes y 71% entre los que fallecieron. La mediana de CD4 fue de 114/uL entre los primeros y de 75/uL entre los segundos. El riesgo de muerte resultó ser 2,7 veces más alto entre los pacientes con menos de 100 CD4. No influyeron en el pronóstico: La edad, el sexo, el grupo de riesgo, el diagnóstico previo de sida, la carga viral, la confirmación del diagnóstico de LMP, el inicio precoz del TARGA tras el diagnóstico de LMP ni el desarrollo de LMP tras el inicio de TARGA, tampoco influyeron la respuesta virológica ni inmunológica al TARGA (según criterios de sida), la localización de las lesiones, el tratamiento con cidofovir ni el tratamiento con esteroides.

Probabilidad de supervivencia según CD4 GESIDA 11/99 Probabilidad de supervivencia según CD4 384 336 288 240 192 144 96 48 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1  100/mL < 100/mL Supervivencia media 235 s (4,5 años) 177 s (3,4 años) P : 0,0085 Log Rank Este gráfico de Kaplan y Meier muestra la probabilidad acumulada de supervivencia en función del recuento basal de CD4 La supervivencia media fue de 4,5 años para los pacientes con recuentos iguales o superiores a 100 por microlitro y de 3,4 años para los pacientes con recuentos menores de 100 Semanas

GESIDA 11/99 Conclusiones 1. La mortalidad atribuible a la LMP sigue siendo alta a pesar del TARGA (30%) 2. La función neurológica mejora en aproximadamente el 50% de los supervivientes 3. El pronóstico vital es peor en pacientes con recuentos basales de linfocitos CD4 < 100/uL (OR de muerte 2,7) A la luz de los resultados de este amplio estudio clínico de pacientes con LMP asociada al SIDA podemos concluir que 1. La mortalidad atribuible a la LMP continúa siendo alta a pesar del tratamiento antirretroviral de gran actividad 2. La función neurológica mejora en algo menos del 50% de los supervivientes 3. El pronóstico vital es peor en pacientes con recuentos basales de linfocitos CD4 < 100/uL

Participantes en el estudio GESIDA 11/99 Finalmente quiero expresar mi agradecimiento a todos los participantes en el estudio GESIDA 11/99 Muchas gracias por vuestra atención * Miembros del Comité Ejecutivo Financiado por una beca de GESIDA/SEIMC y MSD