Hemocromatosis Hereditaria Prof. Manuel Romero-Gómez. UCM Digestive Diseases & ciberehd. Valme University Hospital. University of Seville, Seville, Spain.

Epidemiología y genética 1889: von Recklinghausen “HAEMOCHROMATOSIS” Cirrosis + Fe DEFINICIÓN: Enfermedad genética autosómica recesiva caracterizada por el acúmulo patológico de hierro. Raza Blanca. Gen HFE: Mutación C282Y/C282Y: 57 - 93% de los pacientes. Baja penetrancia (1-25%) Mutación C282Y/H63D: 3 - 10% de los pacientes. Penetrancia (< 1.5%).

Mapa de frecuencia del alelo C282Y según región de EASL Clinical Practice Guidelines for HFE Hemochromatosis.J Hepatol 2010.

Pasos en el desarrollo de hemocromatosis Ausencia de regulación de la absorción de hierro a nivel intestinal. Aumento del hierro unido a transferrina. Acumulación de hierro en tejidos (hemosiderina, ferritina) Daño inducido por el depósito de hierro. Fe hepatocitos Alteración ADN Peroxidación lipídica Activación CHE Apoptosis Necrosis Fibrosis cirrosis HCC

Métodos diagnósticos de sobrecarga férrica Sideremia Indice de saturación de transferrina (IST) IST = sidemia (mmol/dl) / transferrina (mg/dl) Ferritina (intraeritrocitaria) Indice de hierro hepático IHH = Fe (mmol/g) / años > 2 Tincion de Perl’s Siderosis III-IV Flebotomía cuantitativa > 5 gramos de Fe Fe extraido = (250 mg fe/Flebotomía – 2mg * día) Fe (ng/ml) IST IHH SIDEROSIS Cuantitativa HH >300 > 60% > 2 III-IV > 5 gramos SF2ª > 300 < 1.8 I-II < 3 gramos

Sobrecarga férrica secundaria Transfu-siones frecuentes SF africana SF Neonatal Aceruloplasmi-nemia Atransferrinemia Sideroblástica Talasemia Hemolítica autoinmune Hepatitis C Alcohol PCT EHDGNA HEPATO-PATÍAS ANEMIA TRANSFU- SIONES SOBRE-CARGA FÉRRICA

Estructura de la molécula HFE Feder et al 1996 describen que la mutación Cis282Tyr en HFE esta presente en la mayoría de pacientes con HH C282Y (cisteina por tirosina en la posición 282 – Exón 4-) H63D (aspartato por histidina en la posición 63 – Exón 2-)

Prevalencia de mutación C282Y HEMOCROMATOSIS 87.6% 64% 100% 96.3% 90%

Penetrancia de la mutación C282Y Olynyk JK. NEJM 1999;341:718-724.

Metabolismo del hierro Hematíes 1.800 mg 35-45 mg/Kg 1-2 mg/d Macrófagos SMF 600 mg Hígado 1.000 mg NEJM 1999;341:1986-1995

Genetic disorders affect different steps of the iron regulatory loop Genetic disorders affect different steps of the iron regulatory loop. Schematic representation of iron homeostasis. The hepcidin regulatory pathway is indicated in blue; the erythroid pathway, in red. Activation is indicated by plus (+) and inhibition by minus (–). The question mark on the dotted arrow indicates an uncertain effect. Proteins whose gene is affected by mutations are in light green rectangles. They are marked with a blue asterisk if their alteration causes hemochromatosis and with a red asterisk if it leads to iron overload and iron-deficient erythropoiesis/anemia. DMT1 indicates divalent metal transporter 1; TFR1, transferrin receptor 1; Fe-TF, diferric transferrin; TFR2, transferrin receptor 2; FPN, ferroportin 1; CP, ceruloplasmin; dcytb, duodenal cytochrome b; and HEPH, hephaestin. Illustration by Kenneth Probst. Blood 2005; 106:3710.

GENES IMPLICADOS Nramp2 TfR2 Nramp1 SLC11A3 Ferritina H A49U C1303A Y250X Nramp1 SLC11A3 A77D

TfR2 Receptor-2 de la transferrina 4 familias con HEMOCROMATOSIS Se han descrito 3 mutaciones en el gen TfR2: Y250X M172K E60X Roetto A. Blood 2001;97:2555-2560.

HEMOCROMATOSIS AD Gen de ferroprotina 1 Cromosoma 2 (2q32) SCL11A3 A77D A49U Subunidad ferritina H defectuosa. Alteración FERROXIDASA MACRÓFAGO HEMATIE HEMO-OXIGENASA Fe Fe Fe FERROPROTINA Tf b2-HFE-TfR

Probabilidad lesión órgano mutaciones genéticas en la sobrecarga férrica HH Gen Proteína Chr Herencia Fenotipo Inicio Clínica Probabilidad lesión órgano Tipo 1 HFE 6 AR Hepatopatía 4ª- 5ª décadas Variable Tipo 2a HJV Hemojuvelina 1 Miocardiopatía + Endocrinopatía 2ª-3ª décadas Alta Tipo 2b HAMP Hepcidina 19 Tipo 3 TfR2 Receptor Transferrina 7 Tipo 4 SLC40A1 Ferroprotina 2 AD Atípico: bazo, hígado

Clínica Inespecífica: apatía, astenia, pérdida de peso, etc. Hepática: alteración PFH, dolor HCD, hepatomegalia. Corazón: Miocardiopatía. Articulaciones: Artritis 2ª metacarpofalángica. Páncreas: Diabetes. Piel y anejos: hiperpigmentación y pérdida de vello. Hípofisis: hipogonadismo hipogonadotrófico (impotencia, disminución de la líbido, ginecomastia, amenorrea). Tiroides: hipotiroidismo Infecciones: mayor predisposición a infecciones por el aumento de la biodisponibilidad del hierro por parte de las bacterias: Yersinia enterocolítica Deposito Fe Hepatocitario

Hemocromatosis Manifestaciones clínicas

Estadios clínicos de la HH Estadio 1: pacientes homocigotos pero sin sobrecarga férrica. Estadio 2: pacientes homocigotos con sobrecarga férrica leve. Estadio 3: pacientes homocigotos, con sobrecarga férrica y daño tisular severo.

Elastografía Transitoria (LSM) Diagnóstico Sobrecarga férrica en el organismo Mutación genética compatible Manifestaciones clínicas Diagnosticar Estadio de Fibrosis Elastografía Transitoria (LSM) (> 7.1 kPa) N=103 pacientes. 53 Casos y 46 controles FS®: 5.20 kPa en HH 4.9 kPa en controles FS® > 7.1 kPa: 22.8% HH 0% en controles. P<0.0001 Magnetic resonance (MR) imaging is the most sensitive and specific imaging modality in the diagnosis of hemochromatosis. The susceptibility effect caused by the accumulation of iron leads to signal loss in the affected tissues, particularly with the T2*-weighted sequences, which makes the diagnosis of iron overload possible. IST Fe IHH HFE Fibrosis  Gastroenterol Clin Biol. 2008 Feb;32(2):180-7. Gastroenterology. 1998;115:929-936. Hepatology.  2002 Sep;36(3):673-8. Gastroenterology  2008 Jul;135(1):32-40. Magn Reson Med. 2005 Jul;54(1):122-8. Radiographics. 2009 Oct;29(6):1575-89.  Lancet. 2004 Jan 31;363(9406):357-62.  Biopsia hepática

Manejo de la hemocromatosis Tavill AS. Hepatology 2001;33:1321-1328.

Manejo de la hemocromatosis sin mutación HFE

Estudio familiar C282Y

TRATAMIENTO Flebotomías 500 ml/semana Ferritina <20 – 50 ng/ml IST < 30% Evitar alimentos ricos en Fe (Hígado, carnes rojas). Aconsejar Té. Control de la sobrecarga férrica. Mejoran la supervivencia. Mejora la astenia, hiperpigmentación, el dolor abdominal y la hipertransaminasemia. Mejora la impotencia en el 19% de casos. No previene el HCC en cirróticos. No revierte la cirrosis, la DM ni la artritis destructiva.

2.- Quelantes Deferasirox: Deferiprona: Deferoxamina (DFO): Agente quelante mas reciente. Dosis: inicial de 20mg/kg/día en dosis única. Dosis máxima de 40mg/kg/día. Eficacia similar a DFO en la disminución de los niveles de ferritina y los depósitos de hierro hepático. Deferiprona: Administración por vía oral. 75-100mg/kg/día en tres tomas. Efectos adversos: agranulocitosis y neutropenia. Controles: analítica semanal durante su uso. Deferoxamina (DFO): Administración subcutánea o intravenosa. Dosis: 20-40mg/kg/día. Tiempo de administración: entres 8-12h. Efectiva en la disminución de los niveles de ferritina y los depósitos de hierro hepático. El uso combinado de deferiprona y deferoxamina ha demostrado ser mas efectiva en la reducción de los depósitos miocárdicos y la mejora en la fracción de eyección.

3.- Eritroacitaféresis Ventajas: Técnica capaz de retirar grandes cantidades de hierro en una sola sesión en pacientes con HH sin anemia. Incovenientes: Mayor coste. Aparatos específicos no disponibles en todos los centros. Experiencia clínica limitada.