Dr. Diego de Larraechea 16.12.2014

introducción 1986 - Gancher y Nutt describen 3 distintos síndromes de ataxias cerebelosas episódicas autosómicas dominantes AE. Dos correspondían a Ataxia episódica (AE) tipo 1 y 2. 1946 - El primer reporte de AE fue publicado por Parker. Las AE autosómicas dominantes fueron categorizadas clínica y genéticamente en siete subtipos AE 1 y 2 son canalopatías AE1: Gen del canal de potasio KCNA1 AE2: Gen del canal codificador PQ calcio CACNA1A Las AE 1 y 2 son las mas prevalentes y relevantes clinicamente

Introducción Gran variabilidad de síntomas; epilepsia, trastornos del movimientos, migrañas hemipléjicas y sd. Miasténico. Esta variabilidad se da entre gemelos monocigóticos implicando que existen factores no-genéticos que modulan el fenotipo.

Ataxia episódica 1 Mutación del canal de potasio KCNA1 Prevalencia 1/500.000 Inicio infancia temprana Ataques breves (< 15 min) de disfución cerebelosa axial, ataxia de extremidades, nistagmus, disartria y temblor. Ausencia de vértigo Hasta 30 ataques al día

Ataxia episódica 1 Variantes atípicas con ataques de mayor duración han sido reportadas. Ataques espontáneos o gatillados por shock, ansiedad, ejercicio, estímulos kinesiogénicos, estrés, alcohol, enfermedades intercurrentes y hambre. Usualmente sin déficit cerebelosos intercrisis, pero ataxia, pérdida de audición y temblor postural de cabeza y manos se describen. 20% de las AE1 irán acumulando S y S cerebelosos en el tiempo.

Ataxia episódica 1 Mioquimias interictales son patognomónicas pero no específicas para AE1 Algunos pacientes presentan retardo en DSP, coreoatetosis, espasmos del carpo, acortamiento del T. De aquiles van en contra de que sea sólo un sd. Cerebeloso.

Ataxia episódica 2 Mutación del gen del canal de calcio CACNA1A en el cromosoma 19p13 Prevalencia <1/100.000 Inicio en la segunda década Episodios recurrentes de vertigo y ataxias de 10 min hasta horas o días de duración. Desde 4 veces por semana hasta 1 al año Gatillado por estrés, ejercicio, alcohol, cafeína, fiebre y fenitoína.

Ataxia episódica 2 Vértigo, mareos, nauseas y vómitos (50%) Video También presentan ataxia severa, disartria, distonía, nistagmus vertical en PPM y en mirada extrema (90% interictal). Otras alteraciones neuroftalmológicas: alteración en seguimiento, nistagmus optoquinético enlentecido, ROV alterados.

Ataxia episódica 3-4-5-6-7 AE3: sin mutación identificada. Vértigo tinnitus y ataxia. AE4: Ataxia generalizada, diplopia y vértigo AE5: Mutación gen CACNB4 codifica canal de calcio. Vertigo y ataxia AE6: Mutación gen SLC1A3 codifica transportador de glutamato. Ataxia episódica y progresiva AE7: Ataques de larga duración de debilidad y disartria. AE 2-3-5 y a veces 1 son respondedoras a acetazolamida

Resumen Ataxias episódicas

Genetica y aspectos moleculares AE1 El gen KCNA1 codifica la subunidad alfa Kv1.1 que es un canal de potasio. Este canal al estar mutado aumenta la exitabilidad neuronal. El grado de disfunción de este canal de K, explica la variabilidad del fenotipo de AE1 Los canales Kv1.1 estan ubicados preferentemente en interneuronas cerebelosas GABA, hipocampo y nervios periféricos mielinizados.

Genetica y aspectos moleculares AE2 Amplio rango de mutaciones del gen CACNA1A que codifican al canal de calcio Cav2.1 Cav2.1 se encuentra en cerebelo y en la unión neuromuscular. Su mutación produce una disminución de la liberación de los neurotransmisores calcio-dependientes que a su vez disminuyen la actividad GABA

Genetica y aspectos moleculares AE6 Mutación SLC1A3 que codifica el transportador del aminoacido exitatorio glial (EAAT1) Expresado en cerebelo, tronco encefálico y diencéfalo

Diagnóstico Existen test genéticos disponibles para AE1 y 2 AE1: EMG descargas mioquímicas. AE2 RM atrofia del vermis cerebeloso EEG alteraciones epileptiformes

Tratamiento Acetazolamida, CBZ y ac. Valpróico efectivos en AE1 Fenitoína esta contraindicada en AE2 2/3 de los pacientes con AE2 responden a acetazolamida Eficacia de 4-aminopiridina fue demostrada en ECR en AE2 demostrando mejorar calidad de vida y número de ataques (5-10 mg c 8hrs)

Estudios futuros Dos ECR en evolución 4-aminopiridina de liberación sostenida 4-ap liberación sostenida vs ACT vs placebo