Mutación. Definición. Clases de mutación y sus consecuencias Mutación. Definición. Clases de mutación y sus consecuencias. Mecanismos de producción y reparación. Tasas de mutación. Mutaciones de extensión variable. Agentes mutágenos. Polimorfismos

MUTACIÓN Cambio permanente en el material genético Genómicas Segregación cromosómica errónea Cromosómicas Reordenamientos cromosómicos Génicas Cambios en una o unas pocas bases Línea germinal Línea somática Cáncer Variabilidad (polimorfismos) Enfermedades hereditarias

MUTACIÓN

CLASIFICACIÓN DE LAS MUTACIONES Estables Sustitución Deleción Inserción Inversión Dinámicas Expansión de repetición de tripletes

MUTACIONES ESTABLES PUNTOS CALIENTES DE MUTACIÓN Mutaciones por sustitución: errores en la complementariedad de bases Transición: Sustitución de bases del mismo tipo (una purina por otra purina) (una pirimidina por otra pirimidina) AGG AGA CAG TAG Transversión: sustitución de purina por pirimidina o viceversa AGG ACG CAG AAG PUNTOS CALIENTES DE MUTACIÓN

MUTACIONES ESTABLES Mutaciones por deleción: pérdida de uno o más nucleótidos Mutaciones por inserción: adición de uno o más nucleótidos Mutaciones por inversión: Giro de 180º de un determinado fragmento de ADN

TASA MEDIA DE MUTACIÓN GÉNICA 10-6 mutaciones/locus/generación Varía según: Tamaño del gen Tipo de secuencia de bases Número y extensión de intrones de cada gen

CÁLCULO DE LA TASA DE MUTACIÓN Método directo En condición de autosómico dominante µ= (0,5) I* µ= tasa de mutación I*= frecuencia de individuos afectados en la población sin parentales afectados Método indirecto µ = 0,5 (1-f) I f= media del nº de descendientes de las personas afectadas/media del nº de descendientes de la población general I= frecuencia de individuos afectados, tengan o no un parental afectado

MUTACIONES DINÁMICAS Mutaciones de extensión variable: Aumento del número de repeticiones de tripletes de nucleótidos ( varones transmisores normales) Por encima de cierto número, inestabilidad Fenómeno de anticipación Severidad de los síntomas relacionada con el número de repeticiones

EFECTOS ESTRUCTURALES DE LAS MUTACIONES 1. MUTACIONES QUE AFECTAN A LA SECUENCIA CODIFICANTE AGG Arg AGA Arg Mutaciones silenciosas: Mutación de cambio de sentido: No alteran la función de la proteína AAA Lys Básico AGA Arg Básico Sinónima Pueden alteran la función de la proteína UUU Phe Hidrofóbico UCU Ser Polar No sinónima CAG Gln UAG Stop Alteración grave (Neurofibromatosis tipo I) Mutación sin sentido: aa no relacionados dentro de la proteína (hemoglobina) Mutaciones de cambio de fase de lectura

Mutaciones de elementos de control 2. MUTACIONES QUE AFECTAN A LA SECUENCIA NO CODIFICANTE Mutaciones de elementos de control Afectan a secuencias reguladoras Mutaciones en el sitio de ensamblaje de intrón-exón Fenilcetonuria Betatalasemias

(proteínas multiméricas) CONSECUENCIAS FUNCIONALES DE LAS MUTACIONES Pérdida de función Haploinsuficiencia Dominancia negativa (proteínas multiméricas) Ganancia de función Por cambio de la proteína, sobreexpresión etc.

Haploinsuficiencia: Hipercolesterolemia familiar Manifestación fenotípica sensible a la dosis génica

MECANISMO DE PRODUCCIÓN DE LAS MUTACIONES Errores en el proceso normal de replicación: Mutaciones espontáneas Cambio de bases generados por mutágenos: Mutaciones inducidas

AGENTES MUTÁGENOS Físicos Radiaciones ionizantes (Rayos X) Radiaciones no ionizantes (Rayos UV) Químicos Agentes alquilantes: gas mostaza, acridina Antibióticos Drogas Biológicos Virus

MUTACIONES: El cambio genotípico se asocia a un fenotipo patológico POLIMORFISMOS: alelos de un determinado locus que aparecen en más del 1% de los cromosomas en la población general. El cambio genotípico no se asocia a un fenotipo patológico