INESTABILIDAD GENÓMICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS

Presentación del tema: "INESTABILIDAD GENÓMICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS"— Transcripción de la presentación:

1 INESTABILIDAD GENÓMICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS
Eduardo Castaño Molina Profesor Titular- Programa de Medicina Universidad de Caldas-UAM

2 ADN Núcleo Mitocondrias Dinámica GENOMA

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5 Inestabilidad genómica

6 CUANDO LOS PROCESOS INVOLUCRADOS EN SU MANTENIMIENTO
“INCREMENTADA TENDENCIA DEL GENOMA A ADQUIRIR MUTACIONES CUANDO LOS PROCESOS INVOLUCRADOS EN SU MANTENIMIENTO Y REPLICACIÓN SON DISFUNCIONALES”

7 XENOBIÓTICOS “SUSTANCIAS QUÍMICAS EXTRAÑAS AL SISTEMA BIOLÓGICO”

8 SON LOS DIVERSOS CAMBIOS
MUTACIONES SON LOS DIVERSOS CAMBIOS HEREDABLES QUE OCURREN EN LA SECUENCIA DEL ADN

9 CLASES DE MUTACIONES Monosomías, trisomías. Poliploidias.
A)- DE GRAN ESCALA: Alteraciones cromosómicas 1) Numéricas: Aneuploidias: Nulisomías, Monosomías, trisomías. Poliploidias. 2) Estructurales: Delección, inserción, duplicaciones, inversiones, etc.

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11 CLASES DE MUTACIONES B)- DE PEQUEÑA ESCALA 2. Deleciones
1. Sustituciones de Bases 2. Deleciones 3. Inserciones.

12 MUTACIONES 1. Sustituciones de Bases Usualmente se reemplaza una BASE (Transiciones o transversiones) Pero también se pueden reemplazar varias (conversión génica)

13 C A G T

14 TRANSICIONES PROBABLEMENTE SON MÁS FRECUENTES PORQUE:
SE DAN EN SECUENCIAS POLIPEPTIDICAS MAS CONSERVADAS HAY UNA ALTA FRECUENCIA DE TRANSICIONES C x T, POR LA INESTABILIDAD DE LOS RESIDUOS DE CITOSINA. EN LAS ISLAS CpG

15 METILACIÓN DEAMINACIÓN CH3 METIL- ESPONTANEAMENTE

16 DEAMINACIÓN EFICIENTEMENTE RECONOCIDO POR SISTEMA REPARADOR DEL ADN CH URACILO ESPONTANEAMENTE

17 2. Deleciones 3. Inserciones.

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19 CÉLULA NORMAL

20 DAÑO OXIDATIVO

21 HAPs MEDICAMENTOS RADIACIONES CNs AAHs ALIMENTACION OCUPACIONAL ESTRES

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28 Hidroxilación Deaminación Aductos

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33 POLIMORFISMO GENÉTICO vs- INESTABILIDAD GENOMICA

34 FASE I FASE II POLIMORFISMOS ALTERACION DE LA PROTEÍNA (Inestables)
ALTERAN LA ACTIVIDAD CATALÍTICA DE LA ENZIMA CAMBIOS EN LA REGIÓN REGULADORA DEL GEN DOSIS ENZIMÁTICA ALTERADA AUMENTANDO LA ESTABILIDAD DEL ARN, ALTERANDO LA SEÑAL DE POLIADENILACIÓN.

35 Polimorfismo en el Metabolismo de Xenobióticos.
--Enzimas de la Fase I. CYP1A1/ CYP2E1/ CYP2A6/CYP2D6 --Enzimas de la Fase II. GSTM1,GSTT1,GSTP1, NAT1, NAT2.

36 FASE I DETOXIFICACIÓN ACTIVACIÓN CYP-450 METABOLITOS INTERMEDIARIOS
XENOBIOTICOS ACTIVACIÓN CYP1A1 CYP2E1 CYP-450 CYP2D6 REDUCCIÓN OXIDACIÓN HIDRÓLISIS METABOLITOS INTERMEDIARIOS

37 FASE II HX GSTs ADUCTO GLUTAMIL CONJUGACIÓN GSH ORINA NAT NAT GLICINA
ACIDO MERCAPTURICO

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41 Eduardo Castaño Molina
CYP1A1 CYP2E1 GSTP1 NAT2 GSTM1 GSTT1 Normal Normal POSITIVO POSITIVO Normal RAPIDO Heterocigoto Heteocigoto Heterocigoto NULL NULL Intermedio Mutado Mutado Lento Mutado ? INESTABILIDAD GENÓMICA Eduardo Castaño Molina

42 INESTABILIDAD GENÓMICA
SE HA ASOCIADO CON MULTIPLES PATOLOGIAS NEOPLASIAS: PULMÓN-GÁSTRICAS-VEJIGA TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS -HEMOGLOBINOPATIAS -ENFERMEDAD DE HUNTINGTON -ENVEJECIMIENTO, etc.

43 CONCLUSIONES La SECUENCIA del genoma esta bajo una amenaza constante, los productos GENOTOXICOS, la radiación ionizante, e incluso los subproductos del metabolismo celular normal pueden desencadenar la alteración del ADN. Además, el proceso de replicación y transcripción del ADN dista mucho de ser perfecto.

44 CONCLUSIONES LA MEDICINA ACTUAL SE DEBE ORIENTAR HACIA LA PREVENCIÓN.
POR INTERMEDIO DE LA EPIDEMIOLOGIA GENÉTICA SE PUEDEN DETECTAR POBLACIONES CON INESTABILIDAD GENÉTICA

45 CONCLUSIONES SE DEBEN IMPLEMENTAR Y MANTENER PROGRAMAS DE VIGILANCIA
EPIDEMIOLÓGICA, SOBRE AQUELLAS POBLACIONES CON MÁS RIESGO DE VULNERABILIDAD GENÓMICA

46 INESTABILIDAD GENÓMICA
PATOLOGIA INESTABILIDAD GENÓMICA

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