Tamizaje de Aneuploidías en Primer Trimestre Andrés Sarmiento R. MD Sección de Medicina Materno Fetal Departamento de Ginecología, Obstetricia y Reproducción Humana

Concepto del “FETO COMO PACIENTE”. El potencial de información del US obstétrico debe analizarse dentro del concepto de carácter fiduciario de la medicina con respeto por los derechos del feto y la autodeterminación materna.

DIAGNOSTICO PRENATAL PARA QUE ?

PRETENDE HACER DE LA OBSTETRICIA UNA ACTIVIDAD MEDICA MAS PREDECIBLE. INFORMA ACERCA AL PACIENTE A LO QUE VA A SER EL RESULTADO PERINATAL, FAVORECIENDO LA RELACION OBSTETRA ~ PACIENTE.

DIAGNOSTICO PRENATAL: Metas Determinación de viabilidad y edad gestacional. Determinación de alteraciones en el potencial de crecimiento fetal. Detección de anomalías biofísicas, placentarias o fetales que pudieran influir en resultado perinatal. Estimar riesgos de alteraciones genéticas. Identificación de anomalías congénitas.

El ultrasonido obstétrico no es un complemento diagnóstico, Concepto del ultrasonido en obstetricia: El ultrasonido obstétrico no es un complemento diagnóstico, es el examen físico de un paciente. Además, no es solo una herramienta diagnóstica sino terapéutica

EL FETO ES UN PACIENTE Y EL ULTRASONIDO ES SU EXAMEN FISICO.

DETECCION DE ANOMALIAS GENETICAS Prepara a la pareja, a su familia y al entorno social para recibir a un bebé enfermo. Permite prepararse para ser "mejores padres". Para la paciente: atenúa el grado de "responsabilidad" del médico tratante.

No debería ser esto una justificación para no ofrecer Permite elegir la interrupción del embarazo en una etapa mas segura para la madre. CONSIDERACIONES ETICAS, MORALES, RELIGIOSAS, LEGALES, CULTURALES Y PERSONALES. La interrupción del embarazo es solo una (1) opción ante un diagnóstico prenatal desafortunado, no su fin. No debería ser esto una justificación para no ofrecer diagnóstico prenatal.

D ‘ Alton M., SMFM Meeting 2005, Reno NV. ACTITUD ANTE EL DIAGNOSTICO PRENATAL INVASIVO: Aceptación de la amniocentesis genética En NYC: 98 % . En Utah : 6 % . D ‘ Alton M., SMFM Meeting 2005, Reno NV.

TAMIZAJE PARA SINDROME DE DOWN 65 % de embarazos en los EEUU son tamizados. 4000 casos de T21 sin diagnóstico prenatal. Palomaki, et al Am J Obstet Gynecol 176 , 1046,1997 STANDARD DE CUIDADO OBSTÉTRICO EN LOS EEUU: Tamizar con edad materna + serología de segundo trimestre. ACOG Practice Bulletin No 27, 2001

DESEMPEÑO 60 amnios normales para detectar 1 caso de T 21 1 pérdida fetal por cada tres casos de trisomía 21 detectados.

Antecedentes: Tendencia Histórica del Diagnóstico Prenatal: DIAGNOSTICO PRENATAL INVASIVO A TODA MUJER CON EDAD IGUAL O MAYOR A 35 AÑOS INDIVIDUALIZAR EL RIESGO

ESTIMATED RISK FOR TRISOMY 21 Gestation (wk) Maternal age (y) 12 16 20 40 20 1068 1200 1295 1527 25 946 1062 1147 1352 30 626 703 759 895 31 543 610 658 776 32 461 518 559 659 33 383 430 464 547 34 312 350 378 446 35 249 280 302 356 36 196 220 238 280 37 152 171 185 218 38 117 131 142 167 39 89 100 108 128 40 68 76 82 97 41 51 57 62 73 42 38 43 46 55

SINDROME DE DOWN Y EDAD MATERNA Embarazos Sindrome de Down >= 35 11% 32% < 35 89% 68%

Abordaje del paciente con deseo de información: 1. ESTABLECER EL PROPOSITO DE OBTENER INFORMACION 2. CONOCER EL RIESGO: Qué es riesgo para la paciente ? Objetivizarlo: En números. Tamizaje…. 3. ABORDAJE DIAGNOSTICO: No Invasivo (?) Invasivo: limitaciones, riesgos, veracidad. Al Mufti K., Nicolaides K., Am J Med Genetics 1999: 85:65-75 Bianchi C., Simpson J., Prenat Diagn 2002: 22; 60-75

SEROLOGICO + ULTRASONOGRAFICO TAMIZAJE POR EDAD TAMIZAJE SEROLOGICO TAMIZAJE ULTRASONOGRAFICO TAMIZAJE POR EDAD + SEROLOGICO + ULTRASONOGRAFICO

TAMIZAJE SEROLOGICO

TAMIZAJE SEROLOGICO DE PRIMER TRIMESTRE PAPP- A: Proteina A plasmática asociada al embarazo Valores 60 % mas bajos en embarazos con T21. Valor mediana 0.38 MoM Capacidad de detección del 42% con 5% de FP. Wald et al, J Med Screen 4 181, 1997 Wald et al, Pren Diag 17 821, 1997

FRACCIÓN β LIBRE DE LA HCG. El valor se duplica en embarazos con T21. Valor mediana 1.83 MoM Rata de detección del 23 % con FP del 5% . Wald et al, Pren Diag 17 821, 1997

TAMIZAJE SEROLÓGICO COMBINADO DE PRIMER TRIMESTRE Edad materna + PAPP A + β HCG, independientes de cada uno. Rata de detección del 62 % para T 21 con FP del 5 % . Haddow et al, N Engl J Med 338 955, 1998 Krantz et al, Am J Obstet Gynecol 174 612, 1996 Wald et al, Prenat Diagn 15 1227, 1995

ULTRASONIDO COMO TAMIZAJE

SENSIBILIDAD DIAGNOSTICA DEL US PARA TRISOMIAS: T21: solo el 25 % de fetos con Sindrome de Down tienen alteraciones detectables mediante el US. Vintzileos A., Am J Obstet Gynecol 172: 837-844, 1995.

La sonolucencia nucal como tamizaje prenatal 1866, Langdon Down. “..la piel les sobra, tienen la nariz pequeña y la cara plana..” “Translucencia” nucal: Asociada a múltiples anomalías genéticas y congénitas. ETIOLOGÍA: Falla cardiaca Congestión venosa Alteración en la matriz extracelular Defecto del sistema linfático Anemia y/o hipoproteinemia fetal Infección Langdon Down, Clin Letters and Reports, London Hosp 1866 ; 3: 259- 62 Nicolaides K., Am J Obstet Gynecol (2004): 190; 45-67

Edad gestacional a practicar la sonolucencia nucal 11s + 0d 13s + 6d (CRL: 45 - 84 mm)

TAMIZAJE MEDIANTE SONOLUCENCIA NUCAL SIN ENTRENAMIENTO Estudio prospectivo de 3991 ptes de alto riesgo para T21 en 16 centros. Sin entrenamiento preciso o control de calidad. Éxito en la toma de la muestra del 83 % (61- 100 %) Detección de T21 del 31 % ( 0 - 100% ). Haddow et al, N Engl J Med 338 : 955, 1998

La SN no presenta variación con: el origen étnico, el sexo fetal, tabaquismo, diabetes, paridad o gravidad, antecedentes de TRA o sangrado durante el embarazo. Su utilidad no se limita a alteraciones genéticas, sino congénitas como cardiopatías. Nicolaides K., Am J Obstet Gynecol (2004): 190; 45-67

La evidencia disponible de la Fetal Foundation 1995 – 2003. 19 estudios con 200.868 ptes tamizadas 871 fetos con T21 99.8 % éxito en la toma. RESULTADO: Tasa de detección: 76.8% con FP 4.2% Nicolaides K., Am J Obstet Gynecol (2004): 190; 45-67

La prueba de tamizaje genético prenatal que con una tasa de detección fija del 85% presenta el mayor número de falsos (+) es: A. SN. B. Triple marcador C. Test combinado D. Test integrado.

La prueba de tamizaje genetico prenatal que con una tasa de deteccion fija del 85% presenta el mayor numero de falsos (+) es: A. SN. B. Triple marcador C. Test combinado D. Test integrado.

TAMIZAJE: EDAD + SEROLOGICO ULTRASONIDO

Estudio prospectivo de 47.000 pacientes en 25 centros del UK. SURRUS: Serum, urine, and ultrasound screening study. Wald N., Rodeck Ch., Health Technology Assessment; Vol 7 N0 11, April 2003. Estudio prospectivo de 47.000 pacientes en 25 centros del UK. Evaluar el desempeño de los marcadores serológicos, urinarios y ultrasonográficos durante el primer y segundo trimestre. Se valoraron:

SN: a las 13 semanas. DOBLE MARCADOR: AFP, B-HCG a las 14-20 semanas. TRIPLE MARCADOR: AFP, B-HCG, E3 a las 14-20 semanas. CUADRUPLE MARCADOR: AFP, B-HCG, E3, inhibina A a las 14-20 sem TEST COMBINADO: SN, PAPP-A y B-HCG a las 10 semanas. TEST INTEGRADO: SN y PAPP-A a las 10s + cuad marcador a las 14-20s. TEST SEROLOGICO INTEGRADO: Integrado sin SN.

% RFP a un 85 % % IC a un 95 % Sonolucencia nucal: 20 18 -21 de deteccion Sonolucencia nucal: 20 18 -21 Doble marcador: 13 12 -13 Triple marcador: 9 8.8 - 9.8 Cuadruple marcador: 6.2 5.8 - 6.6 Test combinado: 6 5.6 - 6.5 Test serologico integrado: 2.7 2.4 - 3.0 Test integrado: 1.2 1.0 -1.4 Wald N., Rodeck Ch., Health Technology Assessment; Vol 7 N0 11, April 2003.

First Trimester Screening for Trisomies 21 and 18. Wapner R. , Thom E First Trimester Screening for Trisomies 21 and 18. Wapner R., Thom E., Simpson J L., Plaat L., Johnson A., Snijders R. New England Journal Medicine Vol 349; 15, 1405-13. October 9, 2003. 12 centros de diagnóstico prenatal. Tamizaje para T21 y 18 en pacientes con EG: 74 y 97 días. Edad materna / B-HCG / PAPP-A / Sonolucencia nucal. 8514 pacientes: T21: 85.2% detección, 9% FP. 78.7% detección, 5% FP. T18: 90.0% detección, 2 % FP. El tamizaje genético serológico + US entre las 10 y 14 semanas tiene una adecuada sensibilidad con falsos positivos aceptables.

Combinación de marcadores bioquímicos y US b HCG + PAPP-A + SN: Detección de 90 % de casos de T21 con FP del 5 % Spencer K., BJOG 2003 110;281-6 b HCG + PAPP-A + SN + HN: Detección de 97 % con FP 5 % o con FP del 0.5 %, rata de detección del 91 % Cicero S., Bindra R., Prenat Diagnosis 2003;23:310-6

TAMIZAJE DE PRIMER TRIMESTRE VS TAMIZAJE DE SEGUNDO TRIMESTRE

F a S T E R First and Second Trimester Evaluation of Risk D ‘ Alton M F a S T E R First and Second Trimester Evaluation of Risk D ‘ Alton M., SMFM Meeting 2005, Reno NV. OBJETIVOS: Definir desempeño de HCG, PAPP A y SN en la detección de T 21. Definir el desempeño de marcadores de 1er y 2do trimestre. Definir la mejor combinación de pruebas.

38189 pacientes involucradas. 9 centros en los EEUU. 38189 pacientes involucradas. Resultados obtenidos en 37002 pacientes (97%) T21 esperados 112 T21 observados 117

1. TEST COMBINADO DE PRIMER TRIMESTRE SN / PAPP A / HCG / Edad 2. TAMIZAJE SEROLOGICO DE SEGUNDO TRIMESTRE AFP /β HCG / E3 / inhibina A / edad. 3. SECUENCIAL DE 1er Y 2do TRIMESTRE 4. INTEGRADO DE 1er Y 2do TRIMESTRE Solo serológico Serológico + SN

MODELO DE RATA DE DETECCION PARA 5% DE FP

RATA DE DETECCION OBSERVADA PARA 5 % FP

OTROS MARCADORES DE ANEUPLODIAS Ductus venoso Hueso nasal Regurgitación tricuspidea

Doppler del Ductus Venoso

Ductus Venoso: La ausencia o reversion de flujo durante la contraccion auricular (onda A) es la variable con mayor correlacion a anomalias cromosomicas o defectos cardiacos estructurales. Montenegro N, Ultrasound Obstet Gynecol 1997;10:265-8 A. Matias, Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 14:307-310

El Tamizaje para T21 utilizando, edad materna, sonolucencia nucal triple marcador en forma aislada no se recomienda y debe ser abandonado de la práctica clínica. D ‘ Alton M., SMFM Meeting 2005, Reno NV.

RATA DE DETECCION PARA TAMIZAJE DE T21: Falsos (+) 5 % Edad materna: 30.5% Edad materna + HCG + PAPP A: 59.8% Edad materna + Sonolucencia: 79.8% EM + SN + HCG + PAPP A: 90.2% Nicolaides K., Ultrasound Obstet Gynecol 2002 Sep; 20(3):219-2 Nicolaides K., J Matern Fetal Neonatal Med 2002 Jul; 12(1):9-18 Brigatti K., Obstet Gynecol Cil N Am 31 (2004) 1-20

TAMIZAJE PARA ANEUPLODIAS 11-14 SEMANAS EDAD MATERNA BETA HCG LIBRE PAPP-A SONOLUCENCIA NUCAL MARCADORES SONOGRAFICOS

DETECCION CON MARCADORES BIOQUIMICOS EN EL SEGUNDO TRIMESTRE 100 97% 90% 80 60 80% 70-75 % 55-60% 60% 40 20 CUAD: T + Inhibina A AFP + HCG libre PAPP-A + BHCG + SN PAPP-A + BHCG + SN + HN AFP/HCG/E3 BHCG + PAPP-A

PROGRAMA DE EVALUACION DEL RIESGO PRENATAL DE ALTERACIONES GENETICAS: PRISCA

Multicenter study of first trimestre screening for trisomy 21 in 75 821 pregnancies results and estimation of the potential impact of individual risk orientated two stage first trimester screening. Nicolaides K., Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25 :221- 6 Tamizaje combinado (SN + PAPP A + HCG) en 1er trimestre en 75 821 ptes Edad gestacional: 11 s 13s y 6d. MODELO DE RIESGO PROPUESTO Riesgo menor de 1:100 Riesgo mayor de 1:1000 Riesgo intermedio, entre 1:101 y 1:1000

Estimated risk for trisomy 21 High-risk (1 in or more) 12% of the population Intermediate – risk (1 in 101 to 1 in 1000) 16% of the population Low – risk (1 in 1000 or less) 82% of the population Ultrasound examination for Absend nasal bone, Abnormal ductal flow or Tricuspid regurgitation Positive Negative Chorionic villus samplig No further screening

RESULTADOS 5.2 % de embarazos normales. 92.6% de fetos con T21 Riesgo estimado de T21 > 1:300 : 5.2 % de embarazos normales. 92.6% de fetos con T21 88.5% de fetos con T18 y T13. Rata de detección para T21 : 75 % para FP del 1% 80% para FP del 2%

TAMIZAJE INDIVIDUAL DE SEGUNDA FASE : Punto de corte de riesgo > a 1:100 : Hueso nasal: RD : 92 % FP : 2.1% Ductus venoso : RD : 94% FP : 2.7% Regurgitación tricuspídea : RD : 91.7% FP : 2.7%

GRUPO CON RIESGO > 1:100 : 2.5 % del total de pacientes 81.5 % de casos con T21 75 % de casos con otras anomalías cromosómicas. 1:4 casos tenían anomalías cromosómicas. Con un riesgo estimado de perdida fetal por procedimiento de Dx invasivo del 1%, por cada perdida se diagnosticaron 20 anomalías.

28 perdidas fetales por Dx invasivo, por cada anomalía detectada. GRUPO CON RIESGO < 1:1000 : 80% del total de pacientes. 4% de anomalías cromosomicas. 1: 2800 fetos tenía una anomalía cromosómica. 28 perdidas fetales por Dx invasivo, por cada anomalía detectada.

GRUPO CON RIESGO > 1:101 y < 1:1000 : 16 % de la población total. Se requiere una evaluación mas profunda que implica experticia del operador y tiempo de examen.

para una rata de FP del 2 - 3%. CONCLUSIONES: El tamizaje combinado de primer trimestre está asociado a una rata de detección del 90 % con FP del 5%. El tamizaje individual de riesgo de segunda fase potencialmente puede identificar mas del 90 % de fetos afectados para una rata de FP del 2 - 3%.

Reflexiones La SN sin el asocio de marcadores serológicos posee una pobre especificidad y hoy en día no se recomienda su utilización como prueba de tamizaje aislada. El tamizaje de 1er trimestre utilizando B HCG + PAPP-A + SN tiene similar desempeño al tamizaje serológico de segundo trimestre utilizando AFP + HCG + estriol + Inhibina A. Los mejores resultados se obtendrían con un test integrado (secuencial). ACOG, Committee Opinion, No 296, July 2004

La práctica rutinaria del tamizaje genético prenatal supone sensibilidades superiores al 75 % lo que supondria una disminución en el número de procedimientos invasivos. El tamizaje genético debería estar incluido en la práctica obstétrica rutinaria.

CONCLUSIONES El tamizaje serológico combinado + la SN durante el primer trimestre, es altamente efectivo y oportuno en la detección de T21 en población general. El desempeño de la SN y la PAPP A se deteriora de la semana 11 a la 13 de gestación, sugiriendo su mayor utilidad alrededor de las 11 semanas.

El desempeño del tamizaje de combinado de primer trimestre se compara con el serológico completo de segundo trimestre en la detección de T21. El tamizaje integrado a través del primer y segundo trimestre es el test mas eficiente para detección de T21, pero en pacientes que no considerarían el diagnóstico invasivo.

UNIDAD DE MEDICINA MATERNO-FETAL