HERENCIA MULTIFACTORIAL Y ENFERMEDADES COMUNES UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA CENTRO UNIVERSITARIO DE LA COSTA LICENCIATURA EN MÉDICO CIRUJANO Y PARTERO Genética Prof.: Dr. Florencio Enrique Martínez Ayón HERENCIA MULTIFACTORIAL Y ENFERMEDADES COMUNES Por: Flores Pelayo Susana Gómez Rodríguez Abiud Emmanuelle Abril /2010

Herencia multifactorial

Primeras décadas del S. XX Otra herencia que explicara aquellos casos que no seguían los criterios de la herencia mendeliana genetistas + de 1 gen Ambiente Herencia multifactorial o no mendeliana

Herencia multifactorial Intervienen varios genes localizados en diferentes locus y diferentes cromosomas, generalmente de acción débil pero aditiva. A esto hay que agregar la marcada influencia de los factores externos y ambientales, para que puedan aparecer las alteraciones. Características fisiológicas del ser humano

Característica Mendeliana Autosómica Dominante Color de piel PIEL CLARA Característica Mendeliana Autosómica Dominante PIEL OSCURA No sucede así, existen múltiples variaciones en la intensidad y el color de la descendencia.

Gama de enfermedades: influencia ambiental y genética

Factores externos ambientales Genes afectados Factores externos ambientales Alcohol, tabaco, exposición a contaminantes y químicos, dieta cargada de carnes, y toda clase de radiaciones ionizantes, ultravioletas, Rayos X

Frecuencia de diferentes tipos de enfermedades genéticas Incidencia al nacimiento (por c/1,000) Prevalencia a los 25 años (por 1,000) Prevalencia en la población (por 1,000) Trastornos por mutaciones genómicas o cromosómicas 6 1.8 3.8 Trastornos por mutaciones monogénicas 10 3.6 20 Trastornos con herencia multifactorial ~50 50 ~600

Características: El riesgo de que se presente el problema es tanto mayor en los parientes de los enfermos, cuanto más rara es la enfermedad en la población general. El riesgo de presentar la enfermedad o la frecuencia de la misma, aumenta con la severidad de dicha enfermedad. El riesgo de la enfermedad es mayor en los descendientes del progenitor del sexo menos afectado.

Su frecuencia o riesgo, aumenta con el número de afectados dentro de una misma familia. La consanguinidad y la endogamia favorecen la aparición de estas enfermedades. Los estudios de marcadores de susceptibilidad intentan establecer los riesgos para el desarrollo una enfermedad y hasta predecir su gravedad. La identificación de factores predisponentes de tipo ambiental brinda la oportunidad para las acciones orientadas a la prevención primaria. La agregación familiar se explica por el hecho de que los miembros de una misma familia comparten en mayor proporción la información genética y la exposición a determinados factores ambientales que los individuos tomados al azar de la población en general.

Ejemplo: Es muy difícil la comprobación de que una entidad patológica pertenece a la categoría de la Herencia Multifactorial

División de los fenotipos complejos de las enfermedades multifactoriales en dos categorías principales Rasgos cualitativos Rasgos cuantitativos Agregación familiar de las enfermedades Concordancia y discordancia Medida de la agregación familiar Prevalencia de la enfermedad en los parientes de una persona afectada Riesgo relativo Prevalencia de la enfermedad en la población general

Concordancia y alelos compartidos entre parientes Rasgos cualitativos Concordancia y alelos compartidos entre parientes Controles de miembros familiares no emparentados Estudios de gemelos

Rasgos cuantitativos Distribución normal Rango normal

Enfermedades y malformaciones comunes Herencia compleja

Enfermedades multifactoriales Los defectos del nacimiento, el infarto la miocardio, el cáncer, las enfermedades mentales, la diabetes y la enfermedad de Alzheimer. Alta mortalidad. Vienen de familia No sigue la pauta mendeliana Interacción entre factores genético y el ambiente

Ejemplos de rasgos multifactoriales con factores genéticos y ambientales Retinitis pigmentarias digénica Trombosis venosa Enfermedad de hirschsprung Diabetes mellitus tipo 1 Enfermedad de Alzheimer Malformaciones congénitas multifactoriales Enfermedades mentales

Retinitis pigmentaria digénica Degeneración retiniana “retinitis pigmentosa” Dos mutaciones raras de dos genes no relacionados en distancia.

Codifican periferina y Rom1 en la membrana de los discos. En heterocigotos una proteína defectuosa no pasa nada Las dos se desarrolla la enfermedad

Trombosis venosa Trastornos de hipercoagulabilidad. relación entre dos genes mas factor ambiental. Coágulos arteriales y venosos.

ejemplo Trombosis venosa cerebral idiopática. 2 genéticos y uno ambiental o no genético. Región no traducida 3’ del gen protrombina Estrógenos orales Cambio de sentido en el factor V A por G en el 20210 Arginina por glutamina 2,5% blancos Aumento de riesgo de 3 a 7 veces Aumento de riesgo de 14 a 22 veces

Enfermedad de hirschsprung Anomalía de sistema parasimpático intestinal. Falta de células ganglionares de los plexos submucoso y mientérico del colon. Falta de peristaltismo “estreñimiento grave” Megacolon proximal a la “Zona” proximal aganglionar.

Se presenta mas en el hombre que en la mujer. Mutaciones en RET 10q 11.2 que codifica receptores de la tirosincinasa que recibe al factor neurotrófico derivado de líneas celulares gliales Genes EDNR (receptor de endotelina B) Genes EDN3 (receptor de endotelina 3) Desarrollo de colonias ganglionares

Es una enfermedad con pautas de herencia muy complejas en relación de riesgo alta y se puede: presentar a lo largo de generaciones en concordancia de parentesco (hermanos)

Diabetes mellitus tipo 1 2 DMNID 88% Dos tipos de diabetes 1 DMID 10% Blancos menor grado africanos y asiáticas Infancia y adolescencia Destrucción autoinmune de las células β del páncreas Las diferencias en la edad típica de inicio Concordancia de gemelos monocigóticos Asociación de con los alelos de CMH Agregación familiar pero no los dos tipos combinados.

Asociación del CMH en la diabetes tipo 1 El locus del CMH factor genético importante en DMID 40% gemelos monocigóticos. 5% gemelos dicigóticos. En 95% de los casos heterocigotos asociados a los alelos HLA-DR3 o HLA-DR4 Pero no son los únicos son una docena que se sitúan en un locus llamado DRB1 otro grupo DQB1

DQB1 codifica cadena β para la proteína de clase II DQ. serina Posición 57 valina alanina Acido asp Posición 57 jolie resistencia

El 90% de los homocigotos para los alelos DQB1 no codifican asp. Polimorfismos de repetición en tándem en el promotor de gen insulina. Polimorfismos de un nucleótido del gen que regula la inmunidad CTLA4 y en el gen PTPN22 (fosfatasa) 40% genético y 60% ¿?

Enfermedad de alzheimer Afeccion neurodegenerativa fatal. Perdida me memoria crónica y progresiva, así como de otras funciones intelectuales Muerte de neuronas corticales

Y DONDE ESTOY, SABE, MEJOR ME VOY A MI CASA; MMMMM Y SI TENGO CASA ? Factores de riesgo Edad, el género y la historia familiar. Dx definitivo es post mortem Placas B-amiloides y ovillo neurofribilares Existen 3 raras formas de la enfermedad

Edad de inicio se sitúa entre la tercera y quinta década, y se desarrolla el Alzheimer a los 65 años (inicio tardío). Tiene agregación familiar, es decir que los parientes de pacientes de primer grado con enfermedad de Alzheimer Tiene el gran riesgo de presentar la patología.

Factores genéticos El alelo de E4 de la apolipoproteina E. (LDL) inicio tardío interactúa con receptores hepáticos para la eliminación. También es componente de las placas amiloides de la enfermedad.

Cromosoma 19 Gen APOE Tres alelos e2, e3, y e4. Japón y E.U.A Aumenta cuando son dos e4 Mas rápido e4/e4 y después e4/e3 e4 Hispana y afroamericana

Malformaciones congénitas multifactoriales. Algunas de las malformaciones congénitas mas importantes de herencia compleja son los defectos del tubo neural, labio leporino con o sin paladar hendido y cardiopatías congénitas

Defectos del tubo neural La anencefalia y la espina bífida son DTN que ocurren en las mismas familias. Es una de las primeras causas de mortalidad de primera infancia Las afectadas en dos terceras parte por anencefalia son niñas en la espina bífida (falta de cierre de los arcos vertebrales)

Factores Bridas amnióticas Trastornos cromosómicos. (conexiones fibrosas entre el amnios y el feto causadas por la rotura temprana del amnios) Factores Bridas amnióticas Trastornos cromosómicos. Defectos monogénicos de expresión pleitrópica Ciertos teratógenos. Deficiencia de acido fólico materno. Valores elevados de Homocisteína en las madres.

Potenciación de la enfermedad Variante genética en la enzima 5,10 metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Enzima menos estable. Obstaculiza el reciclado de Tetrahidrofolato e interfiere con la metilación de la homocisteina a metionina.

Labio leporino y paladar hendido una de las Mal formaciones congénitas mas frecuentes. 1,7 por 1000 japos 1,0 por 1000 blancos 0,4 por 1000 afroamoericanos. El LL(P) se origina por un fallo de la fusión del proceso frontal con el proceso maxilar alrededor del 35 de gestación.. 60 a 80% son varones

Sindrómico o no Sindrómico IRF6 Sindrómico o no Sindrómico Sindrome de Van der Woude El Sindrómico es por trastorno mendeliano o trastorno cromosómico (trisomía 13 y 4p), exposición a rubeola, talidomida o anticonvulsivos). Mutaciones en dos genes de factores de transcripción, TBX1 y MSX1 y en el gen FGFR1

IRF6 No Sindrómico El no Sindrómico se da de manera esporádica y se observa agregación familiar, el riesgo de recurrencia aumenta cuantos mas parientes afectados tenga un individuo en la familia. Mayor carga de alelos y mutaciones de estos tres genes con una frecuencia respectiva de 5%, 2% y 1%

Cardiopatías congénitas Combinación de defectos monogénicos, cromosómicos y exposición a teratógenos. Existen apenas algunas pruebas poblacionales de un grupo de enfermedades que afectan el flujo. Defecto septo ventricular Persistencia del conducto arterioso Defecto auricular Estenosis aortica

Enfermedades mentales Afectas al 4% de la población y va en aumento. Las mas graves son la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Concordancia en gemelos monocigóticos alta en ambos casos

Fuentes consultadas Nussbaum, R. L. et al. Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA, 7ª edición. Editorial Elsevier Masson. Capítulo 8: Genética de las enfermedades comunes con herencia compleja. Acevedo, Marco Antonio. CAMPO DE LA GENÉTICA. Disponible en: http://desastres.usac.edu.gt/apuntes/VOL-2-NUM- 1/CAPITULO%202- CAMPO%20DE%20LA%20GENETICA.pdf TALLER IV DE GENÉTICA: LA HERENCIA MULTIFACTORIAL. Material de lectura. Disponible en: http://www.fmed.uba.ar/depto/histo1a/genetica04.pdf

Gracias….