MECANISMOS DE INTERACCIÓN ETANOL-DROGA-NUTRICIÓN UNIVERSIDAD DE CONCEPCION FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA Asignatura de Toxicología - 2003 MECANISMOS DE INTERACCIÓN ETANOL-DROGA-NUTRICIÓN Francisco Pereira P. Rodrigo Gaete R. Gabriel Pinto B. Cesar Wright B.

INTRODUCCION Los efectos propios del consumo y abuso del alcohol, se tornan más importantes cuando el alcohol se combina con sustancias químicas, así la utilización de medicamentos en alcohólicos resulta compleja, por el gran numero de efectos tóxicos debido a las interacciones que se producen en el organismo, tanto agudas como crónicas. Debido a esto se han encontrado varios fármacos que producen efectos tóxicos, que derivan principalmente en una patología hepática. Este trabajo se enmarca en las interacciones más relevantes a nivel de la metabolización de xenobióticos y su consecuente toxicidad, además de mencionar el rol que cumplen los factores nutricionales en el organismo con el uso de alcohol.

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 1.1.- VIAS METABOLICAS DEL ALCOHOL ADH MICROSOMAL Y EXTRAHEPATICO ALCOHOL CATALASA ACETALDEHÍDO M.E.O.S. (CYP2E1)

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 1.2.- SITIOS DE INTERACCIÓN ETANOL-SQ Ingesta de ETANOL 2. Absorción 1.- ADH Gástrica ( afinidad por alcohol) Estómago 3. Unión proteína plasmática 4.Flujo sanguíneo hepático ADH Hepática ( afinidad por alcohol) 12.Sitios de acción periférica 11.Conjugación 5. Entrada a célula hepática ALDH M.E..O.S. (CYP 2E1) 6.Metabolismo celular Hepático Hígado 7. Congéneres 10. Factores Genéticos 8.Nutrición 9.Enfermedad hepática alcohólica

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 1.3.- ADH GASTRICA, UNA PSEUDO BARRERA PROTECTORA  Ingesta de ETANOL ADH gástrica  Biodisponibilidad de ETANOL  ETANOL en sangre

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 1.4.- MECANISMO DE METABOLIZACIÓN DEL ETANOL NAD+ NADH+ H+ NAD+ NADH+ H+ ADH ALDH CH3-CH2-OH CH3-COH CH3COOH MEOS NADP+ NADPH+ H+ 02 2H2O

INTERACCIÓN ETANOL-SQ MEOS: Microsomal Ethanol Oxidizing System El etanol induce un CYT P450, llamado CYP2E1 O 2E1, el cual no oxida sólo al etanol, ya que también genera radicales de oxígeno y activa muchos otros xenobióticos que producen Hepatotoxicidad y Metabolitos Carcinogénicos. Si es asociado otro inductor al metabolismo microsomal, resulta TOLERANCIA CRUZADA.

INTERACCIÓN ETANOL-SQ TOLERANCIA CRUZADA Una cantidad fija de una droga tendrá un efecto menor en el paciente que consume alcohol en forma frecuente.

INTERACCIÓN ETANOL-SQ TOLERANCIA CRUZADA Por el contrario en intoxicados con alcohol, una cantidad de droga tendrá un efecto mayor: metabolismo

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 2.1.- METABOLISMO HEPÁTICO DE ALCOHOL POR ADH Y DROGA POR MICROSOMAS ALCOHOL SQ Sangre Microsoma MEOS ALCOHOL DEHiDROGENASAADH Hígado ACETALDEHIDO METABOLITOS

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 2.2.- COMPETICIÓN DIRECTA IN VITRO ALCOHOL DIGITÁLICOS Digoxina Digitoxina Gitoxina ADH Variación en la respuesta

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 2.3.- NUMEROSOS ALCOHOLES PUEDEN SERVIR DE SUSTRATO DE LA ADH ADEMÁS DEL ETANOL (ingestion aguda) ETILENGLICOL (SOLVENTE ANTICONGELANTE) ETANOL Sangre ADH Hígado ALDEHIDO ACIDO OXALICO ETILENGLICOL

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 2.4.- INHIBICIÓN DEL METABOLISMO DEL METANOL METANOL ETANOL Sangre ADH X El etanol puede inhibir el metabolismo del metanol y servir para el tratamiento de intoxicación por metanol. Una dosis recomendada suficiente para tener un nivel de etanol en la sangre es entre 100 y 150 mg/100mL. El 4-Metilpirazol, el cual inhibe la ADH y MEOS, también puede ser usada como terapia. Hígado FORMALDEHIDO EFECTO TOXICO METANOL

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 2.5.- MEOS : SISTEMA MICROSOMAL DE OXIDACION DEL ETANOL Etanol, acetona, pirazol o piridina ALCOHOL Sangre ADH SATURADA ADH MEOS Hígado ACETALDEHIDO METABOLITOS

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 2.6.1.- INDUCCIÓN DE ENZIMAS MICROSOMALES EN ALCOHOLICO CRÓNICO SOBRIO. ALCOHOL Sangre Oxidación del etanol a tasas mucho mayores Capacidad de oxidar 1-butanol, 1-pentanol, anilina, acetaminoafeno, CCl4, acetona y N-nitrosodimetilamina ADH SATURADA MEOS ADH MEOS Hígado ACETALDEHIDO

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 2.6.2.- INDUCCIÓN DE ENZIMAS MICROSOMALES EN ALCOHOLICO CRÓNICO SOBRIO. SQ Sangre Oxidación del etanol a tasas mucho mayores Capacidad de oxidar 1-butanol, 1-pentanol, anilina, acetaminoafeno, CCl4, acetona y N-nitrosodimetilamina ADH MEOS Hígado VELOCIDAD DE METABOLIZACION

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 2.7.- INTERACCIÓN DEL METABOLISMO HEPATICO MICROSOMAL DE SQ EN PRESENCIA DE ETANOL ALCOHOL ALCOHOL SQ Sangre ADH SATURADA ALCOHOL DEHiDROGENASA MEOS MEOS ALCOHOL DEHiDROGENASA Hígado Estómago ACETALDEHIDO METABOLITOS ACETALDEHIDO

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 3.1.- PARTICIPACION DE LA CATALASA Oxidación Etanol Acetaldehído ADH (-)  - oxidación Acidos grasos NAD NADH  (-) Glucuronización hepática SQ H2O2 (-) Ac. glucurónico Oxidación CATALASA

x INTERACCIÓN ETANOL-SQ (-) (-) CH3CH2OH ADH DISULFIRAM MEOS CH3CHO 3.2.- ACCION DEL DISULFIRAM CH3CH2OH ADH DISULFIRAM (-) MEOS x CH3CHO ALDH CONSUMO CRONICO DE ETANOL (-) CH3COOH

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 3.3.- FACTORES QUE FAVORECEN LA PEROXIDACION LIPIDICA ERDOS MEOS (+) PEROXIDACION LIPIDICA SINT. GSH ALCOHOL ACTIV. SAM R· XO ACETALDEHIDO ALO ROH α- TOCOFEROL α- TOCOFERILQUINONA

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 3.4.- INTERACCIÓN DEL ACETALDEHÍDO CON METABOLISMO DEL COLÁGENO CIRROSIS Consumo crónico de alcohol Act. De lipocitos COLAGENO ACETALDEHIDO COLAGENASA (+) (+) PRODUCCION DE COLAGENO DEGRADACION DE COLAGENO ( Polienilfosfatidilcolina ) PPC (-) (+)

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 4.1.- FACTORES NUTRICIONALES MAL NUTRICIÓN Primaria Secundaria Problemas de tipo Social, Cultural, Economico Problemas de tipo fisiologico Desplazamiento directo de nutrientes Mal digestion o mal absorcion

INTERACCIÓN ETANOL-SQ 4.2.- INTERACCION CON RETINOIDES Y CAROTENOIDES Consumo de alcohol niveles hepáticos de Vit A debido en la degradacion microsomal. Tanto el exceso de Vit A como el déficit producen efectos adversos. No esta bien establecida la toxicidad de los carotenoides.

INTERACCIÓN ETANOL-SQ Pentobarbital Vida media  dosis letal Benzodiazepinas V.P. clearance (BZD de  clearance intrínseco) Ej.Demoxepan V.O. efecto de primer paso hepático (inh. Met. microsomal) para Clordiazepóxido y Diazepam y  para Lorazepam

INTERACCIÓN ETANOL-SQ Fenotiazinas clearance por inh competitiva del metabolismo hepático. Anticoagulantes metabolismo de Warfarina,  el efecto anticoagulante. Narcóticos (tipo Morfina o Codeína) su eliminación (dosis dependiente). Isoniazida un 30% la V1/2.

INTERACCIÓN ETANOL-SQ Solventes Industriales los niveles por inh del metabolismo Hepático. CCl4  se activa  estimula su toxicidad  inducción y aumento en la zona del hígado. ** SQs que dañan al hígado alcohólico en forma selectiva Bromobenceno, Halotano y Enflurano

CONCLUCIONES El uso de medicamentos en pacientes alcohólicos requiere un cuidado especial. La dosis terapéutica para un alcohólico crónico no es la misma a la de un no alcohólico. Las numerosas interacciones del alcohol en el metabolismo de medicamentos (sqs) no aseguran la acción farmacología buscada (inducción / inhibición enzimática, metabolitos tóxicos, etc). Personas que consumen alcohol que se encuentran en tratamiento farmacológico no dan seguridad al cumplimiento de este. Ante la rápida saturación de la adh, resulta fundamental la vía de metabolizacion del MEOS.