ALBA LUCIA COMBITA MSc , PhD Marzo de 2014 ¿Por qué la vacuna contra el virus de papiloma humano y el virus de la Hepatitis B previenen contra el cáncer de cuello uterino y de hígado? ALBA LUCIA COMBITA MSc , PhD Marzo de 2014

Virus del Papiloma Humano (VPH) Que son los VPH Partículas infecciosas Transmiten por contacto directo transmisión sexual Infectan y pueden inducir lesiones Piel Mucosas: Tracto anogenital, Tracto oral (boca, garganta) Tracto respiratorio. Se han identificado mas de 100 tipos 50nm

CLASIFICACION: Capacidad oncogénica Tipos virales Alto Riesgo Bajo Riesgo 70% 6 11 54 55 57 90% 16 51 18 52 31 56 33 58 35 39 45 51 50% Lesiones de alto grado: Lesiones premalignas Cánceres anogenitales, vagina, vulva Cánceres del tracto oral y respiratorio Lesiones de bajo grado Papilomas cutaneos: pies y manos Condilomas o verrugas genitales Papilomatosis respiratorias

Cómo esta constituido el VPH? Genoma: DNA Viral de doble cadena Proteínas de la cápside : Proteína L1

Son infecciones de transmisión sexual Infección viral Son infecciones de transmisión sexual Regresión delas lesiones Desarrollo lesiones Epitelio de transición Infección productiva Infección abortiva

Desarrollo de lesiones Integración genoma E6 y E7 alteran el control del ciclo celular, impiden que la célula infectada siga su diferenciación celular. TOMADO DE Doorbar et al. Clin. Sci. 2006, 110; 525-541

Asociación de la respuesta inmune y curso natural de la Infección por VPH Inicio Actividad sexual Eliminación VPH-Ar: 12-18 meses Eliminación VPH-Br: 4-9 meses 2-8 meses Infección Inmunidad humoral y celular efectiva Seroconversion de Anti- L1 Primera Lesión 2-3 meses DNA (-) Remisión Clínica sostenida 60 - 80% Semanas - meses Si volvems a revisar HN en relación a la RI,,,,,Estudios de la historia natural y epidemiológicos sugiere que la respuesta inmune a la infección siguen un patrón similar. Durante el curso de la infección genital, el periodo de incubación después de la infección natural es extremadamente variable (3 semanas a 8 meses, posiblemente años) y depende de la dosis viral. Durante este periodo el virus no puede ser detectado. La mayoría de individuos (60- 80%) que desarrollan lesiones genitales lo hacen en un periodo de 2-3 meses después de la infección. En este periodo el DNA puede ser detectado. Después de un periodo de tiempo variable se desarrolla la respuesta mediada por células y la mayoría de las infecciones y lesiones son eliminadas. En este momento ocurre la serconversión y se desarrollan anticuerpos hacia la proteína L1 de la capside viral. El tiempo requerido las infecciones por VPH es variable- Las infecciones por virus de bajo riesgo (VPH Br) son eliminadas mas rápidamente que las infecciones por HPV de alto riesgo (VPH Ar). Si la respuesta inmune falla para eliminar o controlar la infección, esta se vuelve persistente. Una minoría de individuos (10-20%) no son capaces de eliminar el virus y se desarrollan infecciones persistentes, las cuales tienen un mayor riesgo de desarrollar lesiones de alto grado y cáncer. Esto, debido a que en la infección persistente hay una mayor probabilidad de integración del ADN viral en el genoma de la célula epitelial, cuya consecuencia es la expresión incontrolada de las oncoproteínas E6 y E7, el aumento en la proliferación celular, la incapacidad para reparar los daños en el ADN, un ambiente de inestabilidad genómica y, por lo tanto, un mayor riesgo de transformación maligna y aparición de cáncer. En las infecciones genitales por VPH las lesiones son eliminadas como resultado de una respuesta inmune celular eficaz, dirigida hacia las proteínas virales tempranas. Esto es evidente en las lesiones en regresión, en las que se observan infiltrados inflamatorios importantes. Perido de Incubación Crecimiento de la lesión Persistencia de la infección (VPH-Ar) Progresión lesiones neoplasica DNA (-) DNA (+) Infección viral prodructiva 10 - 20% Respuesta inmune alterada Infección persistente con HPV oncogénicos

Cómo se puede prevenir la infección por VPH ? Existen varias formas en que una persona puede reducir su probabilidad de contraer la infección y el desarrollo de lesiones por el VPH: Abstención de la vida sexual Pruebas de detección rutinarias (CITOLOGIA) mujer entre los 21 y los 65 años Las vacunas contra el VPH

Inmunidad Natural Vs Vacunación Infección por patógeno Induce Respuesta Inmune específica Cura Natural Protección Enfermedad Memoria Inmune Inmunidad Adaptativa Genera Existe dos maneras de generar inmunidad adaptativa: De manera natural ,durante la infección, se induce una respuesta inmune específica que contribuye a la eliminación de la infección (curación) y genera protección para un segundo contacto o nueva infecció De manera artificial, las vacunas inducen una respuesta protectora que previene el desarrollo de la enfermedad si existe una nueva exposición con el patógeno. Protección NO enfermedad Respuesta Inmune protectora Artificial Vacuna Exposición con patógeni

Que es una vacuna? Tipos Vacunas Microorganismos Atenuado o vivos Microorganismos inactivados Antígenos purificados : Toxoides, proteínas de la capsula Proteínas Recombinantes La Vacuna (del latín "vaccinus-a-um“ –vacuno-) es una preparación antigénica que busca producir una respuesta inmune protectora en el organismo (humoral y celular).

Cómo funcionan las vacunas? http://www.historyofvaccines.org/es/content/c%C3%B3mo-funcionan-las-vacunas

Que son las vacunas de VPH ? Gen proteína L1 *

QUE SON LAS VACUNAS DE VPH Partículas vacías (SIN DNA viral) “partículas semejante a virus” Características inmunogénicas similares a un virus natural 50nm Partículas vacias

Que son las vacunas de VPH ?

Vacunas Profilácticas de VPH Dos tipos de vacunas de VLP han sido desarrolladas comercialmente: CERVARIX GlaxoSmithKline Biologicald, Bélgica Vacuna bivalente Constituida por VLP de los tipos de VPH 16 /18 (20/20ug). Adjuvante: Hidroxi-sulfato aluminio Amorfo ASO4 – deacylted monofosforil lipido A Volumen: 0,5 ml Esquema inmunización : IM, 0 – 1 – 6 meses GARDASIL Merck and Co. Inc., West Point. USA Vacuna tetravalente Constituida por VLP de los tipos de VPH 16/18/6/11 (20/40/40/20ug). Adjuvante: Hidroxido Aluminio Esquema inmunización : IM, 0 – 2 – 6 meses

El momento actual en vacuna VPH: de la eficacia a la efectividad Ensayos fase I Ensayos fase II Ensayos fase III Eficacia y seguridad Aprobación INVIMA Efectividad Eventos adversos Estudios costo -efectividad Decisiones locales Decisiones nacionales Fase IV Implementación como parte de un programa de vacunación Duración de la protección Impacto en la tamización Vigilancia Pineros M, HPV Today, 2007

Evaluación de la eficacia Detección de DNA viral de los tipos incluidos en la vacuna / otros tipos de VPH no incluidos. Punto final virológico: Detección de lesiones premalignas (Seguimiento de aprox. 20 años). Punto final clínico:

Vacunas profilácticas Primeros ensayos clínicos Son seguras bien Tolerada Induce altos títulos de anticuerpos El pico de la concentración de anticuerpos séricos es 100-1000 veces mayor que los inducidos después de la infección natural.

Prevención de la infección de las mucosas Los efectores primarios de la protección están dados por la inducción de altos niveles de anticuerpos neutralizantes generados después de la vacunación. La concentración de estos anticuerpos en las secreciones cervico-vaginales esta directamente correlacionada con la concentración en el suero y es 1-3 veces menor que esta Prevención de Infección por VPH Neutralizando la unión al receptor Vacunación con VLPs de VPH Altos niveles de anticuerpos que son trasudados en la secreción cérvico vaginal (CVS) en el sitio de la lesión

Estudios de la vacuna

Resultados de los estudios de la vacuna Niveles de anticuerpos neutralizantes permanecen durante el tiempo (casi 8 años) Son altamente efectivas para prevenir Infecciones con los tipos de VPH incluidos en la vacuna (VPH 16/18) (≈100% ) Reducción del número de casos de CIN 2+ y CIN 3+ asociada con los tipos de VPH incluidos en la vacuna (VPH 16/18) Reducción del número de citologías anormales, colposcopias, procedimientos de escisión

Gardasil como Cervarix son efectivas solamente si se administran antes de la infección por VPH. Por lo que se recomienda que se apliquen antes de que la persona sea sexualmente activa. La FDA aprobó Gardasil para su uso en mujeres y hombres de 9 a 26 años de edad Cervarix para su uso en mujeres de 9 a 25 años.

Datos de seguridad y embarazos en mujeres vacunadas No se han registrado efectos secundarios graves causados por las vacunas http://geosalud.com/VPH/vacuna/seguridad.html Datos similares en ambos grupos No diferencias vacuna Vs Control

Efectos adversos y contraindicaciones Dolor, hinchazón, enrojecimiento en el sitio de la inyección. Malestar general: cefalea, náuseas Desmayo, llamado también desmayo. Se ha reportado posterior a la vacunación y se han producido lesiones graves relacionadas al mismo. Contraindicaciones Antecedentes de anafilaxia a dosis previas o alguno de los componentes de la vacuna Fiebre elevada asociada a compromiso general.

Virus de la hepatitis B (VHB) Partículas infecciosas Se transmite Exposición con sangre y fluidos corporales Personal de salud Personas con adicción a drogas inyectables Uso de tatuajes Transmisión perinatal Madres seropositivas → 90% de infantes infectados → Infección crónica Transmisión sexual Infección esta asociado con el desarrollo Hepatitis crónica Cirrosis hepática Carcinoma hepático (80%)

Epidemiología VHB Virus de distribución mundial Prevalencia varia entre 8% en Asia y 1% Norteamerica y noroeste europeo 1 millón de muerte anuales . 45 millones de nuevas infecciones por año 350 millones de personas son portadoras crónicas del virus 30% de la población tiene evidencia de infección. La infección en los niños menores → ocasiona en un 90% el estado de portador 25% de ellos pueden desarrollar cáncer primario del hígado y/o cirrosis. Colombia es un país con regiones de riesgo alto e intermedio para Hepatitis B y presenta tasas de riesgo intermedio para hepatocarcinoma y cirrosis.

Prevención/vacuna Hepatitis B Vacuna purificada Ag superficie Adsorbido en Hidróxido de aluminio como adyuvante

Vacuna Hepatitis B Recombinax HB (Merck) Engerix-B (GSK) Esquema de vacunación Lactantes Lactantes madres + Lactantes < 2000g madres + HB 5 ug/ml 10 ug/ml (0) – 1/2 – (4 – 6) meses 12 horas siguientes al nacimiento*. (0) > 2000g - 1/2 – 4- 6 Niños: > 18 meses 0 – 1/2 – 6 meses Adolecentes: 11-12 años 20 ug/ml 0 – 1/2 - 6 mese s Adultos 20ug/ml 3 dosis Los recién nacidos de madre HBsAg + deben recibir vacuna e inmunoglobulina específica anti-HB (0,5 mI). • Debe efectuarse serología postvacunal de 1 3 meses tras la 3a dosis, para descartar infección y comprobar la eficacia de la inmuni zación (si no es así, deberá repetirse la dosis). • Con esta pauta es posible prevenir la transmisión vertical del virus hasta en el 95% de hijos de madre HBsAg+.S* sin embargo, Según el programa de inmunizaciones de Taiwán, los bebés de mujeres infectadas también reciben una inyección de proteína para eliminar el virus que es conocida como un anticuerpo, dentro de las 24 horas del parto, pero el estudio no halló que eso erradicara la transmisión vertical del virus. "La transmisión madre-hijo sigue siendo la ruta clave de falla de la vacuna que debería superarse" • La lactancia materna, en estas condiciones, no está contraindicada. El empleo de la vacuna de hepatitis B, cuando se aplica tempranamente después del nacimiento, es altamente efectiva en prevenir la infección perinatal. Puede ser tan efectiva como la combinación con inmunoglobulina.

Cómo funciona la vacuna contra VHB? neutralizantes

Resultados de los estudios de la vacuna VHB Eficacia 95% (rango 80-100%) 1 – 2 dosis: 70-90 % 3 dosis: >95% Duración de la inmunidad: 20 años o mas. Disminución títulos Ac. Eficacia del 90% en adultos y adolescentes y casi del 100% en neonatos. Se alcanzan títulos protectores a las 2 semanas de la segunda dosis. Después de 10 años de seguimiento la pérdida de anticuerpos séricos se encuentra entre el 13% al 60%. Estudios de seguimiento en adultos indican que la memoria inmune permanece intacta por 12 o más años, y protege contra la infección aún si los anticuerpos se encuentran en bajos niveles o sean indetectables. La eficacia es variable en inmunodeficientes y en pacientes en diálisis.

Estrategias de control a través de la vacuna La estrategia basada en la vacunación de los grupos de riesgo ha fracasado. Mayor eficacia → la vacunación universal, considerando como prioritarios: Los recién nacidos, por su alta frecuencia de evolución desfavorable Los adolescentes, porque a los 20 - 30 años serán el grupo etario más afectado. Drogadictos endovenosos Personas sexualmente activas con más de un compañero sexual en los últimos 6 meses o quienes presentan enfermedad de trasmisión sexual. Contactos domiciliares con HBsHg positivos. Trabajadores de salud que están expuestas a contacto con sangre. Pacientes en hemodiálisis. Pacientes con trastornos de la coagulación quienes reciben concentrados sanguíneos. Viajeros internacionales a países con altas tasas de enfermedad.

Efectos adversos y contraindicaciones 3-30% Dolor local 1 – 6% Hipertermia 5-20% cefalea, Astenia, náuseas Contraindicaciones Antecedentes de anafilaxia a dosis previas o alguno de los componentes de la vacuna Fiebre elevada asociada a compromiso general.

Prevención de canceres asociados a virus es viable mediante el desarrollo de vacunas

Gracias por su atenciÓn??