Dr. Rodrigo Avello Avila ENFERMEDAD DE WILSON Dr. Rodrigo Avello Avila

ENFERMEDAD DE WILSON (Degeneración hepatolenticular) Trastorno heredodegenerativo del metabolismo del cobre Autosómico recesivo Mutaciones en el gen ATP7B del cromosoma 13 que regula una ATPasa transportadora de cobre Existen numerosas mutaciones diferentes (más de 150)  pruebas genéticas no están disponibles clínicamente

EPIDEMIOLOGIA Prevalencia de 1-2 por 100.000 habitantes Afecta a hombres y mujeres por igual Se inicia entre los 10 a 40 años con un pico a los 20 años Casos raros se presentan en edades tempranas y sobre los 50 años

FISIOLOGIA El cobre es un elemento traza y actúa como cofactor de numerosos sistemas enzimáticos Los requerimiento son de 1mg/día, si hay un exceso de 0,25mg/día debe ser excretado por la bilis Debe estar unido a ceruloplasmina Libre es tóxico llevando a muerte celular

FISIOPATOLOGIA Está determinada por una acumulación tóxica del cobre en el hígado, cerebro, riñón, ojo y hueso, que induciría a la formación de radicales libres de oxígeno llevando a la muerte celular

Se cree que la ATPasa anormal no cumple la función de incorporar cobre a la ceruloplasmina y excretarlo por la bilis Cobre libre se acumula en el hígado donde su capacidad de almacenamiento es sobrepasada  acumulación en otros tejidos Como compensación se aumenta la excreción urinaria de cobre, pero es incapaz de adecuar la sobrecarga de Cu  cupruria

Niveles de ceruloplasmina son bajos en los pacientes con enfermedad de Wilson, debido a una mayor destrucción más que a una falla en la producción La ceruloplasmina unida al cobre es resistente a la acción de proteasas La ceruloplasmina no unida a cobre es vulnerable

95% tiene niveles de ceruloplasmina bajos Los niveles de ceruloplasmina durante el tratamiento puede aumentar, disminuir, o no cambiar  sin significado pronóstico Otras etiologías de ceruloplasmina baja son: Estado neonatal Severa deficiencia de cobre Falla hepática Enteropatía perdedora de proteínas Enfermedad de Menke Kwashiorkor Marasmo Síndrome nefrótico

PATOLOGIA Macroscópicamente Atrofia cerebral con coloración del putamen y globo pálido Microscópicamente Pérdida neuronal generalizada y en el estriado, y gliosis difusa

CLINICA Manifestaciones neurológicas Manifestaciones psiquiátricas Manifestaciones oftalmológicas Manifestaciones hepáticas Otras manifestaciones clínicas

MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS > 90% de los pacientes con Wilson se presentan con manifestaciones hepáticas y/o psiquiátrica-neurológica Alrededor del 40 – 50% de los pacientes tienen manifestaciones neurológicas Edad de presentación de las manifestaciones neurológicas es más tardía que la hepática Muchos pacientes con manifestaciones neurológicas tienen falla hepática subclínica

Incluye parkinsonismo, temblor, distonía, disartria, ataxia, crisis convulsivas, y corea La semiología clásica la divide en 2 formas clínicas principales: Forma distónica o “clásica” (descrita por Wilson en 1912) Forma “pseudoesclerótica” (temblor y disartria predominante)

Temblor es el síntoma más frecuente (50%) Temblor es el síntoma más frecuente (50%). Puede ser de reposo, postural o de intención. El temblor de extremidades de alta amplitud “wing beating” (“tipo aleteo”) es caracerístico pero poco fercuente Distonía es frecuente como síntoma de inicio (37%). Puede ser focal, segmentaria o generalizada Crisis convulsivas son más frecuentes que en la población general (prevalencia estimada de 6,2%). Común en jóvenes

MANIFESTACIONES PSIQUIATRICAS 25% de los pacientes son evaluados inicialmente por las manifestaciones psiquiátricas Estas no son específicas Las manifestaciones extrapiramidales a menudo se interpretan como efecto secundario de neurolépticos

Lo más frecuente es que ocurra después del inicio de las manifestaciones hepáticas o neurológicas Pueden presentar: ansiedad impulsividad angustia preocupación sexual depresión apatía psicosis esquizomorfa intento de suicidio estados maníacos deterioro cognitivo moderada paranoia demencia (raro) trastornos de conducta trastornos de personalidad

Cartwright (1978) propuso que a todo paciente psiquiátrico menor de 30 años se le determine niveles de ceruloplasmina Las manifestaciones psiquiátricas mejoran menos dramáticamente que las neurológicas

MANIFESTACIONES OFTALMOLOGICAS Anillo de Kayser-Fleischer (depósitos de cobre en la membrana de Descemet en la cornea) Se detecta con lámpara de hendidura examinada por un oftalmólogo Siempre estaría presente cuando existen signos neurológicos y psiquiátricos, pero no es patognomónico No está presente en los pacientes con signos hepáticos o en los presintomáticos

Otras causas de anillo de Kayser-Fleischer: Cirrosis biliar primaria Hepatitis crónica activa Cirrosis criptogenética Colestasia intrahepática crónica Colestasia extrahepática crónica Cuerpo extraño de cobre intraocular

Causas de anillo corneal pigmentado (pseudo anillo de Kayser- Fleischer): Mieloma múltiple Arco senil Ictericia crónica Depósitos homogéneos de pigmento

Cataratas “en girasol” (acumulación de cobre en el cristalino) Es infrecuente (entre muy raro hasta 17%) Tanto el anillo de Kayser-Fleischer como las cataratas en girasol desaparecen gradualmente con el tratamiento Otras manifestaciones muy raras incluyen estrabismo, ceguera nocturna, disminución del parpadeo, parálisis de la mirada hacia arriba, xeroftalmia

MANIFESTACIONES HEPATICAS Hepatitis fulminante, hepatitis crónica, cirrosis e insuficiencia hepática Hepatitis aguda y crónica es semejante a una hepatitis viral, salvo que la serología es negativa (excepto en los expuestos previamente) Falla fulminante es más frecuente en mujeres y tiene elevada mortalidad La forma cirrótica es similar a la alcohólica pero sin el antecedente de ingesta de OH

OTRAS MANIFESTACIONES Manifestaciones renales: aminoaciduria, hipercalciuria, hiperfosfaturia, nefrocalcinosis Manifestaciones cutáneas: hiperpigmentación en zona anterior de extremidades inferiores Manifestaciones hematológicas: anemia hemolitica coombs (-), trombocitopenia, discrasias sanguíneas

Manifestaciones óseas: osteoporosis, fracturas espontáneas, osteomalacia, osteoartritis, osteocondritis, calcificación para-articular, articulaciones hipermóviles, poliartritis

DIAGNOSTICO Ceruloplasmina * Baja (75% hepático; 95% neurológico) * Normal no descarta la enfermedad * 10 a 20% de portadores asintomáticos tiene niveles reducidos (falso positivo) Cupruria de 24 horas * Siempre > 100 ug/día * Puede estar elevado en síndrome nefrótico, falla hepática de otra causa, etc. Lámpara de hendidura (anillo de K-F)

Biopsia hepática * Es considerado el examen confirmatorio para el diagnostico de enfermedad de Wilson * Debido a lo invasivo se deja sólo cuando no se logra el diagnóstico con los otros métodos no invasivos * Los pacientes presintomáticos o sintomáticos generalmente tienen elevados los niveles hepáticos de cobre sobre 200ug/gr. de tejido seco (normal es 20 a 50ug)

Test de cobre radioactivo * Se administra Cu radioactivo oral, se mide el Cu sanguíneo radioactivo a las 24 y 48 hrs. * El patrón normal muestra un ascenso inicial en sangre seguido de una reducción debido al depuramiento por el hígado, luego un nuevo ascenso por la unión a la ceruloplasmina que vuelve al torrente sanguíneo * En enfermedad de Wilson, por la disminución de ceruloplasmina siempre esta bajo o normal

Resonancia Magnética * Atrofia generalizada que incluye ganglios basales, sustancia blanca subcortical, mesencéfalo y puente * En T2 se aprecian regiones hipointensas en el estriado y colículo superior, e hiperintensas en el tegmento cerebral medio (excepto núcleo rojo) y sustancia nigra reticulata, presumiblemente debido a edema o desmielinización  “cara del panda gigante”

TRATAMIENTO Penicilamina Es el primer medicamento efectivo Actúa como quelante de cobre El Cu unido se excreta por la orina a razón de 10 - 15mg/24 hrs. Se administra con estomago vacío en dosis de 250mg La mejoría aparece en algunas semanas a meses

Temblor y síndrome atáxico mejoran más que la distonía o los síntomas psiquiátricos 1/3 de los pacientes empeora con el inicio de la terapia Ocurre al movilizar cobre, el que se deposita en el cerebro Puede aparecer rash eosinofílico, trombocitopenia y linfoadenopatias agudas En forma crónica se describe depresión medular, LES like, síndrome de goodpasture y pénfigo

Triantene Quelante de Cu con mecanismo similar a penicilamina No es tan poderoso como penicilamina, pero no tiene hipersensibilidad, y no produce deterioro inicial Indicado en casos de intolerancia a penicilamina

Zinc Reduce la absorsión gastrointestinal de cobre e induce formación de metaliotonina, el cual atrapa al CU en las células intestinales eliminándolo posteriormente por las heces Hay una latencia de 2 semanas en la formación de metaliotonina No tiene efecto teratogénico Se da 50 mg/día. Uso preferente como terapia de mantención o en Wilson presintomáticos

Tetratiomolibdato Reduce la absorsión gastrointestinal de Cu formando un complejo con la albúmina impidiendo el paso por la mucosa intestinal. Se elimina por las heces Mas rápido que Zinc Dosis de 20-60mg por 3 veces

Transplante hepático Unica terapia efectiva en pacientes con hepatitis fulminante, que tiene una mortalidad casi del 100% No está indicada para mejorar los signos neurológicos en ausencia de falla hepática Sí está indicada en pacientes con falla hepática crónica con hipertensión portal