AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B Marcelo O AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B Marcelo O. Silva Hospital Universitario Austral Adefovir Entecavir Telvibudine LdC, FTC, y L- FMAU “Combos”

Adefovir Dipivoxil (ADV) Recientemente aprobado en EEUU y bajo revisión en la UE Pro droga del adefovir Análogo Nucleotidico del Adenosin Monofosfato Inhibe la polimerasa del HBV in vitro y clínicamente activo contra cepa salvaje HBV variantes emergentes del lamivudine y famciclovir No se identificaron mutantes resistentes hasta la fecha Toxicidad renal en dosis de 30 mg

Adefovir Farmacocinética Biodisponibilidad oral del 59 % con o sin ayuno permite administración oral Vida media intracelular de 12 a 36 horas, permite una dosis única por día Excretado a nivel renal No inhibe metabolismo hepático del sistema citocromo P450 Ajuste de dosis necesario con clearence menor de 50 ml/min. No requiere de ajuste en base a pruebas de función hepática

ECR de Adefovir Dipivoxil (ADV) para el tratamiento de la Hepatitis Crónica B Hepatopatía compensada HBeAg positivos1 HBeAg negativos2 Resistentes al Lamivudine Hepatopatía compensada3 Pre- y Post-trasplantate4 1. Marcellin P. N Engl J Med 2003; 348:9, 808-816. 2. Hadziyannis S. N Engl J Med 2003; 348:9, 800-807. 3. Peters M. Journal of Hepatology 2002;36(Suppl1):6. 4. Schiff E. Journal of Hepatology 2002;36(Suppl1):32.

ADV: ECR en HBeAg Positivos 48 PBH Sem ADV 10 mg (n=171) Placebo (n=167) Hasta 4 años adicionales 10 mg ADV

ADV: ECR en HBeAg Positivos Criterios de Inclusión HBsAg positivo por 6 meses Hepatopatía compensada Función renal adecuada HIV, HCV, y HDV negativos Biopsia hepática HBV DNA  106 copias/mL HBeAg positivo ALT x  1.2–10

ADV Eficacia a las 72 semanas ECR en Pacientes HBe Ag (+) 75% *Kaplan-Meier Analysis 67% Sem 24 Sem 48 46% 44% Sem 72 41% 26% 23% 23% 14% 14% 13% 8% HBV DNA ALT HBeAg (-) HBeAg <400 copias/mL normal seroconversión

ADV en HBeAg Negativos ADV 10 mg Placebo ADV 10 mg 3 años más ADV 10 mg (n = 80) ADV 10 mg (n = 80) Placebo ADV 10 mg Placebo (n = 62) Placebo (n = 62) Sem 48 Sem 96 PBH Opcional PBH PBH

ADV: ECR en HBeAg Negativos Criterios de Inclusión HBsAg positivo por  6 meses Hepatopatía compensada Función renal adecuada HIV, HCV y HDV seronegativos Biopsia hepática HBV DNA  105 copias/mL HBeAg negativo ALT x  1.5–15

ADEFOVIR 10 mg/d POR 48 SEMANAS EN 185 PACIENTES HBeAg NEGATIVOS Hadziyannis S et al, N Engl J Med 2003 ¿ Porcentaje de respuesta sostenida ? ¿ La ausencia de mutantes a las 48 semanas, permite especular con tratamientos de 72 semanas,.......... ó más ??

ADV: ECR en HBeAg (-) (0-96 sem) Valor de HBV DNA Media 3 4 5 6 7 8 12 24 36 48 60 72 84 96 Semanas Log 10 copias/mL LLQ* *LLQ = 1000 copias/mL PLB - 10 mg 10 mg - 10 mg 10 mg - PLB Roche Amplicor PCR Assay

ADV: ECR en HBeAg (-) (Sem 0-96) Media de ALT 20 40 60 80 100 120 12 24 36 48 72 84 96 Semanas ALT (IU/L) PLB - 10 mg 10 mg - 10 mg 10 mg - PLB 1 VN hombres = 43 IU/L, mujeres = 34 IU/L VN1

ADV: ECR en HBe (-) ( Sem 0-96 ) HBV DNA no detectable* * < 1000 copias/mL Roche Amplicor Assay 71% 55% 68% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Porcentaje 76% 80% 10 mg/d Brazo de Tratados

ADV: ECR en HBeAg (-) ( Sem 0-96 ) ALT Normal* * < 43 IU/L varones y < 34 IU/L mujeres 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Porcentaje 80% 73% 67% 75% 64% 10 mg /d- brazo de tratamiento

ADV: ECR en HBeAg (-) Mejoría Histológica a la Semana 48 y 96 Reducción Media de HAI Cambios en S de K Sem 48 -5 -4 -3 -2 -1 Sem 96 n=19 n=19 1 ADV 10 mg PLB n=55 10 mg/d brazo de tratamiento HAI: Indice de Actividad Histológica

10 mg /d, brazo de tratamiento ADV: ECR en HBeAg (-) ( Sem 0-96 ) Porcentaje de Pacientes con mejoría en HAI 100% 89% 76% Sem 96 ADV 80% Sem 48 ADV 60% Mejoría 42% 40% Sem 48 PLB Pacientes % 20% n=55 n=19 n=19 0% 0% 4% 20% Emperoramiento 10 mg /d, brazo de tratamiento 40% 51% 60%

ADV: ECR en HBeAg (-) ( Sem 0-96 ) Toxicidad Renal Sem 0-48 Sem 0-96 PLB 10 mg 10 mg - 10 mg (n=61) (n=123) (n=79) Creatinina Aumento  0.5 mg/dLa 0 0 2 (2.5%) Fosfatemia Cambio de media (mg/dL) 0.1 0 -0.1 aConfirmado en dos determinaciones consecutivas

Cambios en Dosis de Acuerdo a Disfunción Renal Establecer clearence de creatinina basal antes de iniciar tratamiento Monitorar durante el tratamiento y ajustar dosis si es requerido: Cl Creat 20-49 ml/h: 10 mg c/48 hrs Cl Creat 10-19 ml/h: 10 mg c/72 hrs En hemodialisis: 10 mg post dialisis c/7 días

ADV: ECR en HBeAg (-) Conclusiones ADV 10 mg por 96 semanas resultó en: supresión significativa y durable del HBV DNA y normalización de ALT mejoría histológica con el tratamiento prolongado El perfil de toleracia durante el primer año fue comparable al del placebo, pero en el tratamiento prolongado ……. …. cuidado con toxicidad renal !!!!! La emergecenia de mutantes resistentes (N2367) no se ve en las primeras 48 semanas, pero después de la semana 96 es del 2,5 % Las variantes N2367 permanecen suceptibles al lamivudine in vitro y en vivo

ADV: Resultados en Pre y post Trasplante HBV- DNA copias/ml < de 400 Normalización de : ALT Albúmina Bilirrubina T. de Protrombina Child estable o mejor # * Sem 24 # Sem 48 E.R. Schiff, Hepatology 2002

YMDD: Múltiples variantes, rtV173 DNA Primer Strand DNA Template Strand 3’-OH M204 YMDD 3TCTP 15 A L180 Hydrophobic Pocket V173

Incidencia de mutantes resistentes al Lamivudine (YMDD ) Años de Lamivudine Lai CL et al. Gastroenterol Hepatol 2000.15 (Suppl) A P-H-70. Liaw YF et al. Gastroenterology 2000;119:172-180. Leung NWY et al. Hepatology 2001;33:1527-1532. Chang T et al. Antiviral therapy 2000;5:44A. Guan R, et al. APDW 2002

Yuen et al, Hepatology 34 (4): 785-791, 2001 Menor Resistencia al Lamivudine está asociada a mayor supresión inicial del HBV: Yuen et al, Hepatology 34 (4): 785-791, 2001 100% 64% % de Pacientes con Resistencia subsiguiente al Lamivudine 50% 32% 13% 8% 0% <200 < 3 log10 < 4 log10 >4 log10 HBV DNA al 6° Mes (copias/mL)

ECR en HBV Pacientes Resistentes al LAMIVUDINE Estudio Población de Pacientes n* 465 Doble-ciego y controlado en pacientes con hepatopatía compensada LAM ADV+LAM 94 461 Doble ciego-controlado en pacientesw con hepatopatía compensada ADV LAM ADV+LAM 58 *Pacientes tratados

ADV en Pacientes con YMDD Semanas 8 16 24 32 40 48 Estudio 461 LAM (n=48) 52 Semanas 8 16 24 32 40 48 Esudio 465 -5 -4 -3 -2 -1 1 ADV+LAM (n=46) LAM (n=19) Cambios en HBV DNA (log10 copies/mL) ADV+LAM (n=20) * * * ADV (n=19) *p<0.001 comparado con LAM

Normalización de ALT en Pacientes con HBV Resistente al LAMIVUDINE Sem 52 (Estudio 465) Sem 48 (Estudio 461) 63% * 60% 60% 53% * 47% * 40% 40% Pacientes (%) 20% 20% 6% 5% 0% 0% ADV + LAM LAM ADV + LAM ADV LAM n=46 n=47 n=20 n=19 n=19 *p<0.05 comparado con LAM

HBV Resistente al LAMIVUDINE : Porcentaje de Seroconversión de HBeAg a anti HBe con ADV Sem 52 (Estudio 465) Sem 48 (Estudio 461) 2% 8% !!!!! 2 4 6 8 10 12 0% 6% !!!! 11%!!!!! 2 4 6 8 10 12 % pacientes ADV + LAM LAM n=40 n=42 ADV + LAM ADV LAM n=20 n=19

ADV en HBV Resistente al LAMIVUDINE Conclusiones La monoterapia con LAM no es beneficiosa ya que los pacientes continúan con: HBV DNA elevado Solo minima normalización de ALT El ADV resulta en supresión virológica y mejoría bioquimica, pero………muy baja tasa de seroconversión por lo que requiere de tratamiento por tiempo muy prolongado…………. Nuevas variantes mutantes en el futuro ????

Mutaciones de la Polimerasa del HBV Asociadas a Resitencia Antiviral Proteina Terminal Espaciador Transcriptasa Reversa RNase H Asociadas al Lamivudine V173L L180M M204V or I rt1 rt344 F G A B C D E YMDD N236T Asociadas al ADV

Parece sensato reservarlo para situaciones particulares VARIANTES MUTANTES DURANTE ADEFOVIR LUEGO DE 48- 60 SEMANAS DE TRATAMIENTO 39 pacientes fase II-III diferentes dosis: 5, 30, 60 mg DNA: basales, sem 24 y 48 Secuenciación de la TR por PCR Encontraron cambios en 25 Aa 19/25 descriptos en Gene bank previo al uso de ADV. 6/25 son “nuevos” Ninguno de los 6 fue “R” al ADV in vitro ni clínicamente ¿¿Su historia natural ?? Parece sensato reservarlo para situaciones particulares Yang et al; Hepatology 2002

HBV DNA en Pacientes con N236T Pacientes con mutación N236T tienen supresión incompleta del HBV DNA (<2 log1 a la semana 48) y posterior rebote (>1 log10) del nadir Semanas Semanas

ADV: Programa de Vigilancia: Resistencia Comparativa Tasa de Resistencia 80% adefovir 66% 70% lamivudine 60% 53% 50% 38% 40% 30% 24% 20% 10% 1.7% 0% 0% 1 2 3 4 años Lai C et al. N Engl J Med 1998. Leung NWYet al. J Hepatology 1999. A Chang T et al. Antiviral Therapy 2000. Leung, EASL, 2002.

Respuesta Clinica al Lamivudine en Paciente 2506 con Mutante N236T ADV LAM 500 400 300 200 100 DNA ALT (Log10 copias/mL) HBV DNA ALT (IU/L) N236T en sem 80 Semana

Resumen de Adefovir Dipivoxil Perfil de tolerancia bueno en dosis de 10 mg. Precaución respecto a toxicidad renal en tratamiento prolongados ó en pacientes con disfunción renal previa. Seguro en pacientes con cirrosis yen post trasplante. Inhibe HBV DNA y normaliza ALT en una proporción elevada de pacientes tanto portadores de cepa salvaje, precore e YMDD. Tasa de seroconversión (desarrollo de anti HBe +) relativamente baja aún en tratamientos prolongados (72 sem). El desarrollo de variantes resistentes es tardío, de baja incidencia y responden al LAM.

Entecavir (BMS) Análogo de Nucleotido con actividad selectiva contra la DNA polimerasa del HBV Inhibe las tres funciones de la polimerasa En los ECR Fase II reduce el HBV DNA en suero hasta - 4.7 log10 copias/mL ETV 0.5 mg reduce el HBV DNA por debajo del nivel de detección independientemente de los niveles basales de ALT ( diferencia con lamivudine) DART 2001. Abstract 038,021. EASL 2003. Abstract 4429.00

Eficacia antiviral Comparativa ENTECAVIR Eficacia antiviral Comparativa

ENSAYOS CLÍNICOS FASE III EN LA ACTUALIDAD ENTECAVIR ENSAYOS CLÍNICOS FASE III EN LA ACTUALIDAD ETV vs LAMIVUDINE EN PACIENTES NAIVE HBeAg POSITIVOS ETV vs LAMIVUDINE EN PACIENTES NAIVE HBeAg NEGATIVOS ETV VS LAMIVUDINE EN PACIENTES NR A LAMIVUDINE ETV + LAMIVUDINE EN PACIENTES NO RESPONDEDORES A ETV ó LAMIVUDINE

181 pacientes Resistentes al LAMIVUDINE Entecavir (BMS) ECR Fase III: 181 pacientes Resistentes al LAMIVUDINE Entecavir: 0.1, 0.5, and 1.0 mg/d x 48 semanas Pacientes HBeAg (-): reducción de - 5.6 log10 copias/mL; Pacientes HBeAg (+): reducción de - 4.7 log10 copies/mL ALT normal en 50% - 90% Respuesta duradera 6 m post tratamiento Buena tolerancia (7% SAEs) R Gish. EASL 2003. Abstract 4296.00

b-L- 2’-Deoxycytidine Prodrug b-L- 2’-Deoxyadenosine beta-L-2’-Deoxinucleosidos b-L-Thymidine (L-dT, NV-02B) b-L- 2’-Deoxycytidine Prodrug (Val-L-dC, NV-02C) b-L- 2’-Deoxyadenosine (L-dA, NV-02A)

beta-L-2’-Deoxinucleosidos Moleculas pequeñas específicas contra la polimerasa del HBV, no activo contra el HIV Alta concentración intracelular del componente trifosfato Marcada reducción viral en el modelo del woodchuck: reducción de 8-10 log del HBV DNA Buen perfil toxicológico, no mutagénico y buena biodisponibilidad La combinación con LdC ejerce sinergia en la inhibición del HBV in vitro Bryant et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2001; 45:229-235

Mecanismos de Acción del LdT (Telbivudine) y val-LdC (Valtorcitabine) Entrada y Denudación Maduración y liberación cccDNA Transcripción mRNA Síntesis DNA (+) Proteinas Virales RNA Pregenómico L-dTTP (telbivudine-TP) Síntesis de DNA (-) negativo Encapsulación Polimerasa HBV(RT) L-dCTP (valtorcitabine-TP)

LdT Estudio Fase I/II Dosis Escalada 7 pacientes (6 LdT: 1 placebo) por grupo 28 dias de tratamiento y 12 sem de seguimiento 2 sitios: Hong Kong (CL Lai); Singapore (SG Lim) -4 -3 -2 -1 1 2 4 6 8 10 12 14 16 50 mg Placebo 100 mg 25 mg 800 mg 200 mg 400 mg Cambios en la media de Log10 del HBV DNA en suero Periodo de Tratamiento Semanas CL Lai et al., AASLD 2002

Tratamiento pacientes naïve LdT – Fase ll b (NV-02B-003) Basal S 12 S 24 S 52 LdT 400 LdT 600 Tratamiento pacientes naïve LdT 400 + LAM 100 Estudio en curso LdT 600 + LAM 100 LAM 100 100 pacientes (20 por grupo) en 19 centros Endpoints: 1 Virologico: reducción de HBV DNA a las sem 12, 24, 52 Datos preliminares de seroconversión de HBeAg y HBsAg , y normalización de ALT Seguridad Análisis interino a las semanas 12 y 24

Reducciones en HBV DNA en Suero a las 24 Semanas Phase IIb Trial: LdT or LdT + Lamivudine, vs. Lamivudine Semanas de Tratamiento HBV DNA Reducción de Mediana de Log10 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 4 8 12 16 20 24 Lamivudine LdT 400 LdT 600 LdT 400 + Lamivudine LdT 600 + Lamivudine Presented by CL Lai et al., AASLD 2002

LdT vs LAM vs Combinación: Respuesta a las 24 semanas, en pacientes HBeAg (+) LAM/LdT 400 LAM/LdT 600 LAM % de pacientes con HBV DNA menor de 3 log 10 copias/ml Lai CL. Et al, AASLD 2003

L- dT: Variantes Resistentes Datos a la fecha Se “espera” menos de novo variantes resistentes al LdT debido a su gran capacidad de inhibir replicación en forma temprana (Fase IIb), pero……. “Escapes” en pacientes de estudios Fase II y III sugieren posibles variantes resistentes aún no definidas. LdT tiene buena actividad in vitro contra la variante M552V responsable del 60-70% de los casos de resistencia al lamivudine. Actividad reducida in vitro contra las variantes YMDD dobles.

LdT Fase IIb: Conclusiones Supresión precoz de la replicación viral muy significativa con LdT 5-6 log10 sem 12; >6 log10 sem 24. Resultados similares en dosis de 400 y 600 mg/d de LdT Actividad antiviral de LdT parece superior a la del LAM Combinación: - LdT + Lam es mejor que el lamivudine solo No habría ventaja temprana para el LdT + Lam vs. LdT , datos tardíos pendientes Hasta ahora sin AEs

Divaline-LdC Fase I/II: Resultados 1 Placebo ECR : distintas dosis de LdC contra placebo 7 cohortes con diversas dosis: 50 – 400 mg/d 7 pacientes por grupo 4 sem de tratamiento y 12 de seguimiento Menor potencia que el LdT 50 mg 100 mg Final de Tratamiento 200 mg 400 mg HBV DNA Median Log10 Cambio del Basal -1 -2 1 2 3 4 5 Semanas

Emtricitabine FTC (Coviracil) NH2 F N O S HO Emtricitabine FTC (Coviracil) Es un análogo de nucleosidos estructuralmente similar al lamivudine Potente actividad contra el HIV y HBV in vitro y en vivo Mecanismo de acción: es phosphorilado a 5 ́-triphosphate, un inhibidor competitivo de la TR del HIV y de la HBV polimerasa

ECR Emtricitibine FTC (N=98) 25mg 48 sem 100mg 48sem 200mg 48sem 200mg* 96 sem HBV DNA <4.7k 38% 42% 55% 41% HBeAg negativo 32% 38% 50% 51% HBeAb Seroconversión 23% 24% 23% 29% Mutantes Resistentes 12% 12% 6% 19% H Mommeja Marin et al. Abstract V-239. 42nd ICAAC. September 27-30, 2002. San Diego, CA. R Gish et al. Abstract 838. AASLD 2002

Marcellin et al, Abstract 4071.00. EASL 2003 Clevudine (L-FMAU) Fase I/II dosis escalada 32 pacientes naive dosis variada de 50-200 mg CLV/ d por 28 dias Disminución de la media respecto al basal: - 2.5 to -3.0 log A los 6 moese s post dosis llamativamente alta respuesta bioquimica y supresiuón viral AEs no significativos Marcellin et al, Abstract 4071.00. EASL 2003

Eficacia Comparativa (Disminución de HBV DNA) de distitntos AV a la 4° semana de tratamiento: LdT: 3.4 - 3.8 log10 (400 – 800 mg/d) Entecavir: 2.3 - 2.8 log10 (05 - 1mg/d) Lamivudine: 1.5 - 2.8 log10 (100 – 600 mg/d) Adefovir: ~1.8 log10 (10 mg and 125 mg/d) LdC: 1.2 - 1.8 log10 (50- 400 mg/d) FTC, L-FMAU:1.5 - 2.9 log10 Lai et al , AASLD 2003

Monoterapia vs. Combinación en HBV (I) La necesidad de intentar con terapias combinadas surge de: Experiencias previas en HCV y HIV. La incompleta eficacia de la monoterapia (seroconversión del HBeAg y HBV DNA negativo) con inmunomoduladores ó antivirales . Hasta la fecha no hay fármaco eficaz para pacientes con ALT baja en fase de tolerancia inmune ( mayoría !!!!! ). La administración prolongada de AV condiciona emergencia de mutantes resistentes e incrementa los costos.

Monoterapia vs. Combinación en HBV (II) Pero, aún no hay datos que demuestren mayor eficacia del tratamiento combinado !!!!!!! Hay que adecuar estrategia en base a estudios de cinética viral temprana y a mecanismos de acción complementarios y no competitivos. Combinaciones en ECR en curso: Interferones plus lamivudine (Schering, Roche y GlaxoSmithKline) Lamivudine plus adefovir (GlaxoSmithKline yGilead) Entecavir plus Lamivudine (BMS) LdT plus lamivudine (Idenix)

CONCLUSIONES La vacuna contra la Hepatitis B sigue siendo la forma más efectiva de intervención para prevenir la morbilidad y mortalidad de la enfermedad !!!!!!!!!!!! Prof Hann - I can create slides on any of these points if you would like to include a “Prof Hann Guideline”