¿Qué sabemos de la seguridad de los medicamentos Mesa 1. LA SEGURIDAD DEL MEDICAMENTO ¿Qué sabemos de la seguridad de los medicamentos cuando salen al mercado? Jaime Torelló Iserte S. Farmacología Clínica HHUU Virgen Rocío Centro Andaluz de Farmacovigilancia

Experiencia postcomercialización Descubre reacciones adversas raras pero graves en grandes poblaciones ?????? Ensayos clínicos (fases I,II,III) Descubren los efectos adversos en el hombre en condiciones controladas Estudios preclínicos Intentar predecir los efectos adversos desde los estudios en animales al hombre

Características y tipos de estudios de toxicidad Requerimientos para el estudio clínico de nuevos fármacos El desarrollo preclínico. E. toxicidad in vitro y en animales Características y tipos de estudios de toxicidad Toxicidad a dosis única y a dosis repetidas, como mínimo dos especies de mamíferos con dosis repetidas (roedores y no roedores): dosis baja (eficaz), mediana y alta (claramente tóxica) Carcinogenicidad (a largo plazo) Genotoxicidad in vitro e in vivo Toxicidad reproductora (tres tipos de estudios) Estudios especiales (en función del tipo de fármaco y la vía de administración) ICB 2001; 37:4-8; RD 1345/2007 regula el procedimiento de autorización y registro

Limitaciones del valor predictivo de los estudios en animales Falsos positivos fármacos potencialmente útiles en humanos pueden dejar de comercializarse - el ejemplo de la penicilina Falsos negativos fármacos aparentemente seguros se comercializan y luego se descubren los riesgos en humanos - la talidomida

NEJM 2006;355:1018-28 6 voluntarios sanos que participaron en el EC fase 1 con TGN1412 (anticuerpo monoclonal superagonista CD28) sufrieron las consecuencias de un fallo multisistémico mediado por citoquinas entre 12 y 16 horas después de la infusión. En los estudios preclínicos solo se había observado una linfocitosis transitoria. NEJM 2006;355:1018-28

Precomercialización Postcomercialización RD 1345/2007 regula el procedimiento de autorización y registro

Ensayo clínico y nivel de evidencia Es el diseño que aporta un mayor nivel de evidencia para establecer una relación causal entre la exposición a un fármaco y un acontecimiento adverso

Principales características metodológicas de los EC en cuanto a la valoración del riesgo Fortalezas Aleatorización Enmascaramiento Grupo control (placebo) Debilidades Tamaño muestral Representatividad Ausencia de un grupo control activo

Ensayo clínico y grado de información La calidad de la información puede ser excelente pero sólo proporciona una valoración parcial del riesgo.

Limitaciones metodológicas inherentes al diseño: Tipos de limitaciones de los ensayos clínicos en cuanto a la seguridad de los medicamentos Limitaciones metodológicas inherentes al diseño: Tipo y características de la RAM identificadas Tamaño de la muestra Escasa representatividad Limitaciones ‘potencialmente’ modificables: Actual proceso de regulación de medicamentos Relativos a la publicación de los ensayos clínicos

1. Limitaciones en cuanto al tipo y características de las RAM Mejor incidencia: RAM tipo A frecuentes leves/moderadas (calidad de vida) No detecta: RAM B, C, D, E, F baja incidencia graves/mortales (salud pública) Lancet 2000;356:1255-59

2. Limitaciones en cuanto al tamaño de la muestra Insuficiente poder estadístico para detectar RAM con incidencia < 1:1000 o 1:10.000

Pacientes expuestos a fármacos retirados (EC vs uso real post-comercialización) Friedman et al. JAMA 1999;281 (18):1728-34.

3. Limitaciones por la escasa representatividad E. CLÍNICO CONTROLADO (eficacia) 100-1000 pacientes Problema bien definido Días-semanas C. Exclusión (niños, ancianos, gestantes...) Se excluyen otros ttos. Dosis grl. fijas Uso grl. continuo Seguimiento riguroso, mayor información P. CLÍNICA HABITUAL (efectividad) 104 -107 pacientes Mal definido; enf.asociadas Días-años Potencialmente toda la población; heterogeneidad Politerapia Dosis grl. variables Uso a menudo intermitente Seguimiento e información menores Laporte JR, Tognoni G. Principios de epidemiología del medicamento, 1993.

El 37% de las notificaciones se referían a alguna de estas Alerta de Farmacovigilancia nº 20 (1999) El 37% de las notificaciones se referían a alguna de estas patologías y/o a medicación asociada

Alerta de Farmacovigilancia nº 20 (1999)

4. Limitaciones del actual proceso de regulación de medicamentos (1) Limitation Drug and Example of Resulting Problem NEJM 2006;354;2: 194-201

4. Limitaciones del actual proceso de regulación de medicamentos (2) Limitation Drug and Example of Resulting Problem NEJM 2006;354;2: 194-201

4. Limitaciones del actual proceso de regulación de medicamentos (3) Limitation Drug and Example of Resulting Problem NEJM 2006;354;2: 194-201 ‘Abuso’ de EC frente a placebo y de EC de no inferioridad (S. Garattini)

5. Limitaciones en la publicación de los ensayos clínicos El sesgo de publicación Escasa calidad de la información sobre RAM en los ECA publicados1: Revisión 192 ECA (VIH, IAM, HTA, TEHP, artritis, sinusitis, SDGIT); (n>=100; n1= 50) se observó: Sólo en el 46% de los ECA incluían información sobre la frecuencia de los distintos tipos de RAM que motivaron la suspensión del tratamiento. Definición adecuada de gravedad: RAM clínicas (39%); RAM analítica laboratorio (29%). 1. JAMA 2001; 285:437-443.

Aspectos nuevos de mejora: información complementaria Farmacogenética Plan Gestión de Riesgo Seguimiento evaluación del uso ‘off label’ Errores de medicación con daño (RD 1344/2007) Desarrollo de EPA-S (bases datos sanitarias) Promoción investigación no comercial

Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications Analiza los 548 NM aprobados entre 1975-99 en EEUU y el tiempo para la detección de nuevas RAM y/o su retirada. 16 (2,9%) fueron retirados y 45 (8,2%) modificada la FT 50 % retiradas (2 primeros años) 50 % modificaciones FT (7 primeros años) Probabilidad de que un medicamento se retire o que se incluyan advertencias de seguridad es de un 20% en 25 años. El tiempo que transcurre entre la comercialización y la inclusión del “warning” se acorta en la última década gracias al desarrollo de los métodos de FV (Lasser y cols, JAMA 2002,287:2215-20)

Arnaiz JA et al. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57:89-91 Fármacos retirados en España debido a RAM y tipo de evidencia (1990-1999) - 82% notificación de casos - 59% RAM no eran tipo A - 36% RAM hepáticas - 69% origen de notificación hospitalario Arnaiz JA et al. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57:89-91

Alerta de FV, 2006

A propósito del ‘efecto clase’ en materia de seguridad

Ebrotidina y hepatotoxicidad grave Editorial sobre ebrotidina: “De lo que ya estamos seguros es de su elevado perfil de seguridad, aspecto ampliamente comprobado tanto en animales de experimentación, como en voluntarios sanos y en los pacientes incluidos en los estudios clínicos hasta ahora llevados a cabo” (Med Clin 1997;108:301-3)

RA Hepáticas asociadas a antiH2 notificadas al SEFV (4-5-98)

Bioquímica hepática

Tipo de lesión hepática y gravedad

Estimación tasa de incidencia ‘notificada’ al SEFV Estimación tasa de incidencia ‘notificada’ al SEFV. Comparación con Cimetidina, Ranitidina y Droxicam OR: 3,0 (2,2-4,3) OR: 10,8 (6,1-19,0) OR: 6,7 (4,2-10,6) * Stricker, Drug induced hepatic injury, 1992 & LA Rodriguez, Pharmacotherapy, 1997; 17 (4) : 721-728)

Estimación incidencia ‘notificada’ en el Área hospitalaria origen del cluster Área de influencia: 711.136 habitantes. Nº casos notificados procedentes del Área: Total :5 ; Graves: 3-4 Consumo (1997, SAS) 2.056 envases. Nº usuarios:305-415(1) Nº usuarios: 598(2) Tasa/104 prescripc. Total: 24 Graves: 15-24 Tasa/1.000 usuarios(1) Total: 14-20 Graves: 10-16 Tasa/1.000 usuarios(2) Total: 8 ; Graves: 5-7 (1) Estimada asumiendo una proporción de prescripc./usuario similar a la del GPRD (2) A partir de 46.060 u.d. y de la media de exposición de la muestra (77 días).

Cronología de los acontecimientos: de la identificación del problema a la toma de decisiones Diagnóstico clínico de hepatitis (enero-febrero 98). Notificación del cluster (18 marzo - 2 abril 98). Comunicación cluster al CCSEFV (3 abril 98). Presentación del CAFV (análisis 14 casos, en la reunión del Comité Técnico SEFV, 7 mayo 98). Propuesta modificación ficha técnica (junio 98). Reunión Comité Permanente CNFV (22 julio 98). Retirada (laboratorio y DGFyPS, 27 julio 98).

¡Se ganaron 15 meses en salud pública!

Cerivastatina y rabdomiolisis Sobre estatinas: “Combinar estatinas y fibratos es eficaz en dislipemias que no responden a un fármaco”. Los estudios han demostrado que la asociación no causa efectos adversos importantes (Diario médico, 29-1-1999)

Prevalencia de “notificación” de rabdomiolisis por estatinas (FEDRA, mayo 2001)

Estimación de la prevalencia de notificación OR prevalencia 23.75 ; IC95% (12.3-45.29)

Notas informativas AEM 30-5-2001 y 2-7-2001

Evolución temporal número de notas informativas de la AEMyPS sobre seguridad

Notas informativas de la Agencia Española de Medicamentos y PS

Notas informativas de la Agencia Española de Medicamentos y PS

Otras veces ‘solo’ detectamos la punta del iceberg….. Efectos cardiovasculares: Hipertensión arterial Otras veces ‘solo’ detectamos la punta del iceberg…..

Tasa de notificación de HTA/EHTA por AINE AINE: media= 1,42; DE= 0,79; rango= 0,30-2,80)

Tasa de notificación de HTA/EHTA asociada a rofecoxib vs resto de AINE Método caso-no caso Tasa de notificación de HTA/EHTA asociada a rofecoxib vs resto de AINE ROR: 9,7 (6,4-14,7) PRR: 8,8 (6,1-12,8) Chi2: 182,4 Criterios señal: - PRR ≥ 2 o ROR (LIIC95) > 1 Chi2 ≥ 4 F-RAM ≥ 3

Metaanálisis de ensayos clínicos Fármaco/s Riesgo RAM Publicación THS Cáncer mama, IAM, enf. tromboembólica, ictus Lancet 2002;360:942-44 Rofecoxib IAM Lancet 2004;364:2021-29 Epoetinas Aumento mortalidad Lancet 2007;369:381-88 ISRS Aumento de suicidios en niños y adolescentes. En adultos (?) paroxetina Lancet 2004;363:1341-5 BMJ Med 2005;3:14 Rosiglitazona IAM y enfermedad cardiovascular Buttll Groc 2007;20:13-16 Butlletí Groc 2008; 21 (1):1-4

Estudios observacionales (EO) Fármaco/s Riesgo RAM Publicación THS Cáncer mama Metaanálisis de EO Lancet 1997;350:1047-59 Otros AINE (no rofecoxib) Riesgo cardiovascular Revisión sistemática EO JAMA 2006;296:1633-44 ISRS Caída/fractura (ancianos) Hiponatremia (ancianos) E. cohortes Arch Intern Med 2007;167:188-94 E. casos y controles Eur J Clin Pharmacol 2002; 58:143-8 AINE Clasificación grado de riesgo de HGI Drug Safety 2004;27:411-20 Butlletí Groc 2008; 21 (1):1-4

Niveles de evidencia, de información y de toma de decisión 1) Revisiones sistemáticas-Metaanálisis ECA. Megaensayos. 2) Ensayo clínico aleatorizado (ECA). 3) Estudios observacionales formales. Bases de datos automatizadas. - Estudios de cohortes - Estudios de casos y controles 4) Métodos clínicos (series de casos)NERA(TA) eficacia RAM frecuentes Cuantificar el riesgo Identificar el riesgo

La parte oculta del témpano (“iceberg”) ECA (+/-) NIVEL EVIDENCIA* VALIDEZ INTERNA PREMARKETING METAANÁLISIS ECA* (?) E. OBSERVACIONALES (?) METAANÁLISIS DE EO (??) CMBD (GRAVES UE) NERA (TA) POSTMARKETING EXPERIENCIA DE USO EFECTIVIDAD REPRESENTATIVIDAD

Grado de información vs grado de incertidumbre NOVEDADES Información limitada proveniente de EECC Mayor nivel de incertidumbre FARMACOS DE MAYOR EXPERIENCIA (>5años?) Información proveniente de EC, programa TA, estudios epidemiológicos Menor nivel de incertidumbre Alerta de FV, 2003 nº 30:17-20

(perfil de seguridad desfavorable) Alerta de FV, 2003 nº 30:17-20

Distribución calificaciones asignadas por el GMEURM del SAS (1994-abril 2008) No valorable: información insuficiente (28,8%) ¡¡ 71% !! No supone avance terapéutico (41,8%) Aporta en situaciones concretas (26,9%) Modesta mejora terapéutica (2,5%) Importante mejora terapéutica (0) n=201 Fuente: CADIME

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