Dr. A. García-Palomo. Servicio de Oncología Médica. CAULE. LEON Presente y futuro de VINFLUNINA Pacientes “unfit” y terapia de mantenimiento Dr. A. García-Palomo. Servicio de Oncología Médica. CAULE. LEON

Introducción: los pacientes con CCT La vejiga es la localización anatómica mas frecuentes de los tumores malignos del aparato urinario, si excluimos la próstata. El CCT es el subtipo histológico mas frecuente (ASR: 13-15:100.00 hab/año)1 60% 30% 10% Enfermedad superficial 50% Enfermedad musculo-infiltrante 50% Enfermedad metastásica RTU ± BCG CIRUGIA ± RADIOTERAPIA ± QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA (1) Ferlay J. Y cols. / European Journal of Cancer 49 (2013) 1374–1403 (2) Rosenberg JE, y cols. J Urol 2005 Jul;174(1):14-20.

Recomendaciones de ESMO y EAU (2014) Sin tratamiento, la SG en la fase avanzada es de 3-6 m1. Con monoQT (gemcitabina o taxanos) llega a los 6-9 m2. La poliquimioterapia basada en cisplatino consigue 13-14 m de SG, con un 6-30% de largos supervivientes: M-VAC y GC son el estándar (equivalencia en SG y tasa de RO)3, aunque GC es menos tóxico (aquel mejora con la adición de G-CSF) Los Tripletes tipo TGC no parecen mejores (aportan mayor tasa de RO4) No hay datos contra BSC GEM 1000 D1 D8 y D15. CDDP: 70 mg/m2 dia 2 c/28 días. TGC: T-80 D1 D8; GEM 1000 D1 D8 y CDDP 70 D1. M-VAC: 30 D1-15 y 22 3 D1 D15 D22 30 D1 y 70 D1 (1) Sternberg CN y cols. Crit Rev Oncol Hematol 2003 Jun;46(Suppl):S105-S15. (2) Yafi FA y cols. Curr Oncol 2011 February;18(1): e25-e34. (3) von der Maase H y cols. J Clin Oncol 2005 Jul;23(21):4602-8. (4) Bellmunt J y cols. J Clin Oncol 2012 Apr;30(10):1107-13.

La 2ª línea: Experiencias fase II Pequeños fases II con poblaciones variables, no agrupadas por factores pronósticos. RO modestas (0-28%), pero ILP invariablemente cortos. La mayor experiencia la atesora VINFLUNINA.

La 2ª línea: Experiencias fase II Pequeños fases II con poblaciones variables, no agrupadas por factores pronósticos. RO mayores que con monoterapia (0-60%), La mayor experiencia la atesora paclitaxel-gemcitabina.

La 2ª línea: Experiencias fase III VINFLUNINA es el fármaco que cuenta con el mayor nivel de evidencia para la 2ª línea de tratamiento en CCT vesical. 2009

La 2ª línea: Experiencias fase III VINFLUNINA es el fármaco que cuenta con el mayor nivel de evidencia para la 2ª línea de tratamiento en CCT vesical. OBJ 1º: diferencia de 2 m de SG

La 2ª línea: Experiencias fase III VINFLUNINA es el fármaco que cuenta con el mayor nivel de evidencia para la 2ª línea de tratamiento en CCT vesical. VFL BSC ORR 8,6% 0% PFS 3,0 m 1,5 m SG 6,9 m 4,3 m HR = 0.75 (0.61 – 0.96) P=.006 P=.001 * (*) p = 0.02 en población ajustada. No en ITT

La 2ª línea: Factores Pronósticos El mismo fase III nos ha legado FP adversos para la 2ª línea: Afectación hepática Hb < 10 g/dL PS > 0 La combinación de 2-3 señala ptes con poco beneficio a la 2ª línea, pero no deben considerarse PREDICTORES de eficacia a VFL.

¿Tiene VINFLUNINA algún papel en la 1ª línea?

Áreas de controversia en 1ª línea ¿Es posible mejorar el rendimiento de GC o M-VAC en pacientes “FIT” asociando “QT de mantenimiento” con VFL como ocurre en CNMP, CCR, CM HER.2 o neoplasias hematológicas? Casi un 50% de los pacientes con CCT avanzado no pueden recibir cisplatino (“UNFIT”). La monoterapia o las combinaciones con carboplatino proporcionan SG de 10 meses o menos1. ¿VFL puede mejorar estos resultados? (1) Galsky M. y cols. Ann Oncol 2012;23(2):406-1

Desarrollo de VINFLUNINA en 1ª línea VFL como mantenimiento en pacientes “FIT”: JASIMA (JAvlor Switch In Maintenance) MAJA (Maintenance Javlor) VFL como parte de combinaciones en pacientes “UNFIT”: JASINT (Javlor Association Study in TCCU) NUCOG1 (Northen Urology Cooperative Oncology G1) VINCENT: cerrado (bajo reclutamiento)

Quimioterapia de Mantenimiento Basada en las hipótesis Norton-Simón (resistencia citocinética) y Goldie- Coldman (resistencia farmacológica): continuar el tratamiento SIN INTERRUPCIÓN tras alcanzar BENEFICIO CLÍNICO. Condiciones: Que el fármaco (o combinación) elegido sea activo. Que el fármaco (o combinación) elegido sea tolerable. Objetivos: mejorar el rendimiento en parámetros de supervivencia del régimen estándar sin añadir toxicidad.

Quimioterapia de Mantenimiento Régimen AB (n ciclos) Régimen AB (n ciclos) Beneficio clínico Beneficio clínico CONTINUACION Seguir con el fármaco A o el B o ambos hasta la progresión SWITCH Seguir con un fármaco DIFERENTE A y B hasta la progresión JASIMA MAJA

QT de Mantenimiento: JASIMA y MAJA Régimen GC (n ciclos) Beneficio clínico SWITCH a VINFLUNINA: Hasta PD o TOX JASIMA MAJA Diseño Fase II un solo brazo Fase II randomizado Centros Internacional: Alemania-Austria-Italia Nacional multicéntrico. SOGUG N planeada 77 39 x brazo Inducción GC x 4 GC x 6 Objetivo 1º PFS

QT de Mantenimiento: JASIMA BENEFICIO CLINICO VINFLUNINA CISPLATINO GEMCITABINA X 4 ciclos = 5 w PD Presentado en Copenhagen. 2012 N = 77 ptes y 23 centros planeados

QT de Mantenimiento: MAJA ASCO.GU. 2014 R VINFLUNINA + BSC 1 BENEFICIO CLINICO CISPLATINO GEMCITABINA X 4-6 ciclos BSC 1 < 6 w PD DOSIS VINFLUNINA 320 mg/m2 c/21 días 280 mg/m2: PS 1; > 75 a; RDT previa; ClCr < 60 CRITERIOS INCLUSION CCT avanzado tras BC a 4-6 ciclos GC (RECIST 1.1) E. medible sin M1SNC. Si óseas únicas, criterio NP ECOG < 2 y ClCr > 40 ml/mn ESTRATIFICACIÓN Ciclos: 4 vs 5-6 M1 hepáticas: SUI vs NO Dosis VFL: 320 vs 280 La R es tras un mínimo de 4 y un máximo de 6. Se permitió cambiar a CBCDA en el 5º ciclo. Se permitió el uso de CDDP en neo-ady si habian pasado > 6 meses desde ella al inicio de la QT para enfermedad avanzada.

Mantenimiento: MAJA VINFLUNINA (N = 16) BSC (N = 19) Edad 66 (54-78) 68 (42-74) Sexo varón 87,5% 94,7% ECOG 0 31% 52,6% Extensión M1 81,3% 73,7% Cl Cr < 60 ml/mn 12,5% 21,5% M1 hígado 31,5% Nº ciclos 4 5 - 6 100% 13% 84,2%

Mantenimiento: MAJA CONCLUSIÓN DEL ESTUDIO:

Tratamiento 1ª línea en “UNFIT” Población con CCT M1: edad avanzada y comorbilidad asociada en la esfera cardiovascular, renal y neurológica, además de otras. Paciente “UNFIT” = no apto para recibir CISPLATINO CONSENSO “UNFIT”1: ECOG 2 (IK-PS 60-70%) ClCr < 60 mL/mn Perdida de audición G ≥ 2 y/o neuropatía periférica G ≥ 2 (CTCAE-v4) Fallo cardíaco NYHA clase III (1) Galsky y cols. J Clin Oncol. 2011; 29:2432-2438

Tratamiento 1ª línea en “UNFIT” Pacientes “UNFIT”, dos grupos: UNFIT por PS o edad avanzada: MONOTERAPIA. Resto de UNFIT: combinaciones con carboplatino Cuando un paciente “UNFIT” tiene que recibir tratamiento sin CISPLATINO, ve mermada sus probabilidades de supervivencia Fases II-R OS MVAC vs MVECa 13 vs 9,5 m MVAC vs MCAVI 16 vs 9 m GC vs Carbo-Gem 12,8 vs 9,8 m Carbo-PAC (fase II) < 10 m Solo hay un fase III MVAC contra Carbo-PAC cerrado tempranamente, pero fases II con carbo-PAC consiguen SG < 10 meses.

VINFLUNINA por CISPLATINO Estudio PK fase I: Grupo control (N = 118) con ClCr > 60 mL/min vs 2 grupos de estudio: G1 (ClCr 40-60 mL/min) y G2 (ClCr entre 20 y 40 mL/min) VFL disminuye su aclaramiento de forma paralela a ClCr: el ajuste ANTICIPADO de dosis (280 mg/m2 para ClCr entre 40 y 60 mL/min y 250 mg/m2 para ClCr entre 20 y 40 mL/mn) es tan seguro y eficaz como el control La experiencia acumulada en el marco de la 2ª línea para ClCr < 60 mL/min (115 ptes del fase III y 72 de fase II) permiten asegurar que la tolerancia es similar a la de pacientes con ClCr > 60 mL/min, a condición de un ajuste anticipado de la dosis

VINFLUNINA por CISPLATINO: JASINT ASCO.2014 Ciclos c/21 días Tratamiento hasta PD o TOX Evaluación cada 6 semanas VFL: 280 0 250 mg/m2 D1 GEM: 1000 0 750 mg/m2 D1 y D8 R Fase II-R (1:1) Internacional y multicéntrico PS 0-1 ClCr entre 30 y 60 mL/min Obj 1º: Control enfermedad VFL: 280 0 250 mg/m2 D1 CARBO AUC 4,5 D1 VFL: 250 en caso de ClCr entre 30 y 40 mL/min. 280 para ClCr > 40. Dosis de GEM 1000 si mejoraba ClCr en 2º ciclo a > 60 mL/mn

VINFLUNINA por CISPLATINO: JASINT ASCO.2014 ORR DC PFS OS VFL-GEM (n = 34) 44% 77% 5,9 m 13,9 m VFL-GEM (n = 35) 29% 6,1 m 12,8 m Presentado con un seguimiento de 20 meses, ambos son equivalentes en el objetivo 1º. Los datos de SG son inmaduros aún VFL: 250 en caso de ClCr entre 30 y 40 mL/min. 280 para ClCr > 40. Dosis de GEM 1000 si mejoraba ClCr en 2º ciclo a > 60 mL/mn

VINFLUNINA por CISPLATINO: JASINT ASCO.2014 VFL-GEM VFL-CARBO Neutropenia 38% 68% Anemia 27% Trombopenia 6% 21% NF 3% 14% VFL: 250 en caso de ClCr entre 30 y 40 mL/min. 280 para ClCr > 40. Dosis de GEM 1000 si mejoraba ClCr en 2º ciclo a > 60 mL/mn

VINFLUNINA por CISPLATINO: JASINT ASCO.2014 VFL-GEM VFL-CARBO Astenia 23% 20% Estreñimiento 2,9% 5,7% Mucositis Dolores musculares 2% VFL: 250 en caso de ClCr entre 30 y 40 mL/min. 280 para ClCr > 40. Dosis de GEM 1000 si mejoraba ClCr en 2º ciclo a > 60 mL/mn

VINFLUNINA por CISPLATINO: NUCOG Presentado en Copenhagen. 2012 N = 120. 15 centros planeados Ciclos c/21 días Tratamiento hasta PD o TOX Evaluación cada 6 semanas VFL: 280 0 250 mg/m2 D1 GEM: 1000 0 750 mg/m2 D1 y D8 R Fase II-R (1:1) Internacional y multicéntrico Unfit por ClCr entre 30-60 ml/min PS 0-1 Obj 1º: PFS VFL: 280 0 250 mg/m2 D1 CARBO AUC 4,5 D1 VFL: 250 en caso de ClCr entre 30 y 40 mL/min. 280 para ClCr > 40. Dosis de GEM 1000 si mejoraba ClCr en 2º ciclo a > 60 mL/mn

CONCLUSIONES VFL ha demostrado, frente a BSC, mejorar la SG de pacientes que progresan a tratamiento con platino, sin empeorar la QoL y con perfil de toxicidad predecible. Su eficacia en 2ª línea y su seguridad en pacientes con insuficiencia renal la convierten en el candidadto ideal para su desarrollo en 1ª línea: Terapia de mantenimiento tras BC a combinaciones con platino Sustitución parcial o total de las sales de platino en UNFIT