Ps. Eliana Delgado Coz APPNIE-UNMSM 2014 ESTRES E INMUNIDAD Ps. Eliana Delgado Coz APPNIE-UNMSM 2014

EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL CONCEPTO DE ESTRÉS S.XIV: experiencias negativas, adversidades, dificultades, sufrimiento, aflicción. R. Hooke (S. XVII): biólogo y físico. El estrés es concebido como una fuerza interna generada dentro de un cuerpo por la acción de otra fuerza que tiende a distorsionar dicho cuerpo (Strain).

EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL CONCEPTO DE ESTRÉS Claude Bernard 1878: fisiólogo francés. Demostró que una de las principales características de los seres vivos es el poder de mantener la estabilidad de su medio ambiente interno, cualquiera que sea la condición externa. Canon (1932): planteó su hipótesis sobre la “homeostasis”, es decir la capacidad que tiene todo organismo para mantener un constante equilibrio interno.

EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL CONCEPTO DE ESTRÉS Valdés y Flores (1990): lo entienden como “un estado de activación autonómica y neuroendocrina, de naturaleza displacentera, que implica un fracaso adaptativo, con cognición de indefensión e inhibición inmunológica y conductual”.

TEORÍAS BASADAS EN LA RESPUESTA Hans Selye (1948) : pionero en el campo de la investigación psicobiología sobre el estrés. Estrés (1973): “respuestas inespecíficas del organismo a las demandas hechas sobre él”. Es decir, el estrés es una respuesta a un estresor.

TEORÍA BASADA EN EL ESTÍMULO Strain: el estrés (demanda psicosocial) se localiza fuera del individuo, siendo el strain (efecto deformante producido por el estrés), el aspecto correspondiente a la persona.

TEORÍA BASADA EN EL ESTÍMULO Harold G. Wolff y Adolf Meyer (1920 – 1930): interrelación la biología, la psicología y la sociología explicar los procesos de salud - enfermedad. Life Chart (Historia vital): ficha personal de situaciones vitales ordenadas cronológicamente. Holmes y Rahe (1967) fueron los principales responsables del desarrollo del enfoque psicosocial del estrés o enfoque de los sucesos vitales.

TEORÍA BASADA EN EL ESTÍMULO Holmes y Hawkins (1956): Schedule of Recent Experience (SRE) (Inventario de Experiencias Recientes). “Gravamen Psicosocial” en personas sanas y en pacientes. SRE: evalúa sucesos vitales (life events) asociados al inicio de las enfermedades.

TEORÍA BASADA EN EL ESTÍMULO Holmes y Rahe (1967): Social Readjustment Rating Scale, SRRS (Escala de Reajuste social). Unidades de Cambio Vital (UCV). SRRS: UCV y propensión a la enfermedad.

TEORÍA BASADA EN EL ESTÍMULO Dos tipos demandas psicosociales: a. Life events: sucesos vitales, eventos mayores. b. Estrés diario: suceso menores, microeventos (Hassles, Uplifts)

TEORÍAS BASADAS EN LA INTERACCIÓN APROXIMACIÓN MEDIACIONAL COGNITIVA DE LAZARUS Y FOLKMAN (1984): Estrés: “un conjunto de relaciones particulares entre la persona y la situación, siendo está valorada por la persona como algo que “agrava” o excede sus propios recursos y que pone en peligro su bienestar personal”.

TEORÍAS BASADAS EN LA INTERACCIÓN APROXIMACIÓN MEDIACIONAL COGNITIVA DE LAZARUS Y FOLKMAN (1984): Mediación Cognitiva: proponen la importancia de los factores psicológicos, principalmente cognitivos en su teoría del estrés (appraisal). Evaluación Cognitiva: primaria (amenaza, daño-pérdida, desafío, beneficio), secundaria, reevaluación

Percepción de la Amenaza Ansiedad Cólera Depresión

(2) (7) (3) (1) (6) (4) (5) Demandas psicosociales Evaluación cognitiva Respuesta de estrés Estatus de salud RESPUESTAS FISIOLÓGICAS SUCESOS VITALES FISIOLÓGICO PRIMARIA Características de la demanda SECUNDARIA Recursos de afrontamiento SUCESOS MENORES RESPUESTAS EMOCIONALES PSICOLÓGICO (2) (7) (3) (1) VARIABLES DISPOSICIONALES ESTRATEGIAS DE AFRONTAMIENTO (6) (4) APOYO SOCIAL (5) Modelo procesual del estrés con indicación de las principales relaciones entre los diferentes tipos de componentes implicados: (1) Demandas psicosociales (comúnmente “estrés psicosocial”) (2) Evaluación cognitiva, (3) Respuesta de estrés (4) Afrontamiento (5) Apoyo Social (6) Variables disposicionales (7) Estatus de salud (en línea discontinua se indican relaciones de feedback) Sandin, 1997.

CIRCUNSTANCIA ESQUEMA EMOCIÓN Peligro Pérdida Quiebre del código moral. Hecho frustrante. Rechazo de los otros desprecios. Amenaza de pérdida de Exclusividad Amenaza de alguien más competente Irracional - Racional Ansiedad - Miedo Depresión – Tristeza Culpable – Arrepentimiento Rabia violencia y fastidio Dolor - tristeza Celos mórbidos y no mórbidos Envidia destructiva – impulsadora.

ESTRÉS y PSICONEUROINMUNOLOGIA Estrés es la respuesta Psiconeuroinmunoendócrina de adaptación frente a los acontecimientos de la vida: Psicológicos, sociales, culturales, espirituales, ecológicos y biológicos. Reales o imaginados, presentes, pasados o futuros. Cada individuo crea su realidad personal basado en su historia y en su contexto vivencial, en el modo cómo se ha configurado su personalidad y sus creencias.

ESTRÉS y PNIE La adaptación PNIE en el Estrés depende en gran medida de la evaluación que realiza el individuo respecto a los sucesos de su vida, un mismo acontecimiento puede ser evaluado como positivo o negativo según las expectativas y las creencias de la persona. El Estrés entonces es una respuesta contextualizada y es necesaria para la vida.

ESTRÉS Eustrés o estrés positivo y Distrés o estrés negativo. Eustrés = Cuando hay una buena adaptación (Éxito adaptativo), relacionado a la salud. Distrés = Cuando no hay una buena adaptación (Fracaso adaptativo), relacionado a la enfermedad.

ESTRÉS Estrés Agudo: Cuando la duración de la activación es corta. Ej: Lanzamiento en paracaídas, Hablar en público, Exámenes finales. Estrés Crónico: Cuando la duración de la activación es larga. Ej: Maltrato infantil, Discordia marital, Cuidar a un familiar con enfermedad crónica incurable.

ESTRÉS y PNIE LA ACTIVACIÓN PSICOBIOLÓGICA EN EL ESTRÉS implica cambios Psicológicos (a nivel de Pensamientos, Emociones y Conductas), Autonómicos, Neuroendocrinos e Inmunológicos.

ESTRÉS Nuestros pensamientos y emociones tienen una expresión bioquímica en el cerebro ejercida mediante la liberación de determinados neurotransmisores, también tienen una expresión neural ejercida por los circuitos nerviosos que se activan.

ESTRÉS El modelo de Red PNIE explica que los cambios en la bioquímica cerebral van a ejercer influencia en la actividad inmunológica y endocrina.

Modelo de Red PsicoNeuroInmuno- Endócrina

Psiconeuroinmunología del Eustrés Humor y risa disminuyen cortisol y catecolaminas, así como aumenta actividad NK e interferon gamma. Anticipación a eventos eustresantes promueven cambios neuroinmunoendocrinos previos al evento. (Felten, Berk 2003)

ALOSTASIS Y CARGA ALOSTÁTICA “La alostasis – capacidad para lograr estabilidad a través del cambio – es decisiva para la supervivencia. A través de la alostasis, el sistema nervioso autónomo, el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) y los sistemas cardiovascular, metabólico e inmunológico protegen al cuerpo, respondiendo al estrés interno y externo. El precio de este acomodamiento al estrés es lo que se denomina “carga alostática”, representado en el prematuro desgaste que resulta de la sobreactividad (o de la baja actividad) crónica de los sistemas alostáticos.” McEwen

ALOSTASIS Y CARGA ALOSTÁTICA “Cuatro situaciones están asociadas con la carga alostática: 1. El estrés frecuente. 2. La ausencia de adaptación a estresores repetidos del mismo tipo, lo cual resulta en una exposición prolongada a las hormonas del estrés. 3. La incapacidad de evitar respuestas alostáticas exageradas una vez que el estrés ha finalizado. 4. Las respuestas inadecuadas de algunos sistemas, que provocan incrementos compensatorios en otros.” McEwen

Brain-immune interactions and disease susceptibility Esther Sternberg, Molecular Psychiatry 2005

Eje Hipotálamo-Pituitaria-Suprarrenal -Respuesta Fisiológica Protectora- Hipotálamo ( CRH ) -hormona liberadora corticotropina Glándula ( ACTH ) Pituitaria -hormona Adrenocorticotropica Glándulas ( Cortisol ) Suprarrenales ( Adrenalina )

La Respuesta Fisiológica del Estrés “Fight – or – Flight” Estresor (Percepción) Frontal Cortex (Miedo/Temor)

CONDUCTAS ADAPTATIVAS CONDUCTAS DE LUCHA/HUIDA ESTRÉS INHIBICIÓN CONDUCTUAL Subsistema nervioso: Cortez temporal  Amígdala (dorso central) (basal) LUCHA HUIDA HIPOTÁLAMO VENTRO-MEDIAL Bioquímica: noradrenérgica corticoides suprerrenales y simpático_adrenérgica: Activación Inhibición Inmunitaria Inmunitaria Conductas de Conductas de Lucha huída y sumisión Estados emocionales displacenteros (activación desagradable por displacer, ira, cólera) Patrón A de Conducta Subsistema nervios: Corteza órbito-frontal Area septal media Hipocampo Hipotálamo ventro-medial (haz de la punición) Bioquímica: serotoninérgica y corticosuprarrenal (corticosteroides) Inhibición inmunitaria Inhibición conductual Estado emocional desagradable (displacer, miedo, ansiedad, depresión) Subsistema nervioso: Corteza frontal  Area septal lateral Hipotálamo ventro-medial (Haz de la recompensa) Bioquímica: noradrenérgica y simpático-adrenérgica médulo suprarrenal. Activación inmunitaria Conductas consumatorias recompensadas Motivacionalmente Estado emocional agradable por reducción de activación o por activación placentera. Dureza (Hardiness)

DISFUNCION EN EL EJE HPA A NIVEL HIPOTALÁMICO, EL AUMENTO DE CRH ALTERA: La liberación de LHRH, provocando cambios en el ciclo menstrual, en la potencia sexual y en la libido. Interfiere en la liberación del TRH, con los consecuentes cambios sobre el eje tiroideo. Disminuye la liberación de dopamina hipotalámica, pudiendo provocar hiperprolactinemia. Disminuye la producción de neuroesteroides. Aumenta la liberación de glutamato, que por efecto cascada puede producir muerte neuronal.

DISFUNCION EN EL EJE HPA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, LA HIPERCORTISOLEMIA: Altera la neurogénesis. Daña espinas y dendritas neuronales, volviéndolas más frágiles ante las noxas (especialmente en hipocampo), acelerando el envejecimiento afectando la memoria. Disminuye la capacidad de recordar, ya que dificulta la consolidación y evocación de los contenidos. El trastorno del sueño más frecuente es el acortamiento de la latencia REM

LA HIPERCORTISOLEMIA PROVOCA EN EL SISTEMA ENDÓCRINO: Una cierta desensibilización de los receptores a glucocorticoides. Esto explicaría la convivencia de altos niveles de CRH, ACTH y cortisol. Es hiperglucemiante. Induce a la atrofia muscular. Aumenta el apetito y la ingesta calórica. Estimula la lipogénesis en ciertas zonas corporales (tronco, grasa ventromedial y cara). Disminuye la síntesis de colágeno. Incrementa la síntesis de catecolaminas Aumenta el flujo sanguíneo en la mucosa gástrica y la secreción de ácido clorhídrico. Disminuye la absorción intestinal de calcio.

LA HIPERCORTISOLEMIA DEPRIME EL SISTEMA INMUNE PORQUE: Induce Apoptosis (muerte celular programada), por acción directa en el ADN de las células del sistema inmune. Produce involución del Timo y de los órganos linfáticos. Disminuye la activación de los linfocitos T. Son retenidos fuera de las zonas activas. Disminuye la producción de interferón gamma. Disminuye la producción del I11. (Alcmeon 25 X-Vol.7 No.1-1998)

Estrés Crónico Manifestada por la excesiva utilización o manejo ineficiente de los sistemas reguladores de Glucocorticoides, Neurotransmisores y Hormonas, los cuales determinan el inicio de síntomas clínicos y alteraciones psicofisiológicas.

Paradoja de la Respuesta de Estrés Estrés Agudo: De naturaleza Protectora y Adaptativa Estrés Crónico: De naturaleza Nociva y Desadaptada ¿Cómo es posible que el mismo mecanismo destinado a protegernos y mantener el principio de homeostasis, tome un curso opuesto y comience a afectar y deteriorar la salud del individuo ? ¿Qué podemos hacer para prevenir y controlar estos efectos nocivos sobre la salud y bienestar del individuo?

Impacto Negativo del Estrés Crónico Reinterpretación del Síndrome de Adaptación General de Selye. Mediadores del Estrés Crónico: Glucocorticoides (Cortisol) Citokinas Pro-inflamatorias Hormonas: Insulina, Vasopresina, Tiroxina, Oxitocina, Melatonina, Somatotropina (HC).

Impacto Negativo del Estrés Crónico Enfermedades Cardiovasculares Alergias Respiratorias Artritis Reumatoide Alteraciones de la Memoria Obesidad, Síndrome Metabólico Diabetes II, Hipertensión Fatiga Suprarrenal, Fibromialgia Depresión, Ansiedad, Insomnio Problemas Gastrointestinales Dolor Crónico Infeccciones frecuentes

Estilo de Vida y Estrés Crónico Consumo de Tabaco Excesivo consumo de alcohol Excesivo consumo de calorías y grasas saturadas Falta de entrenamiento físico Exceso de horas de trabajo Privación del sueño Ausencia de actividades de relajación.

citokinas Las Citokinas son moléculas proteicas secretadas por células macrófagas del sistema inmune. Cumplen el rol de mensajeros fisiológicos de la Respuesta Inflamatoria. Las Citokinas Proinflamatorias promueven el proceso de Inflamación Sistémica ( Aguda y crónica ), y son más conocidas como Interlukinas IL-1, IL-6, Il-8, y TNF-a.

Citokinas Pro-inflamatorias Hostile Marital Interactions, Proinflammatory Cytokine Production, and Wound Healing Janice K. Kiecolt-Glaser, PhD; Timothy J. Loving, PhD; Jeffrey R. Stowell, PhD; William B. Malarkey, MD; Stanley Lemeshow, PhD; Stephanie L. Dickinson, MAS; Ronald Glaser, PhD Conclusions: These data provide further mechanistic evidence of the sensitivity of wound healing to everyday stressors. Moreover, more frequent and amplified increases in proinflammatory cytokine levels could accelerate a range of age-related diseases. Thus, these data also provide a window on the pathways through which hostile or abrasive relationships affect physiological functioning and health. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:1377-1384

Rol de la Psiconeuroinmunología en el envejecimiento Está relacionado con modificaciones del eje Neuro – endocrino – inmune Y con una reestructuración del sistema inmunitario, que conduce a la disminución de la homeostasis del organismo. Con el envejecimiento, aumenta la incidencia de infecciones, neoplasias y enfermedades autoinmunes

La PNI ha contribuido aportando nuevas perspectivas a los estudios biomédicos, abarcando diferentes ángulos:

1.- Biológico: desde el punto de vista de las hormonas y neuropéptidos y su influencia sobre la inmunidad. En general los niveles de hormonas circulantes disminuyen con la edad,sin embargo algunas, como la ACTH, cortisol, prolactina, insulina, etc.) se encuentran elevadas. También los circuitos neuro-endocrinos de retroalimentación están alterados.

2.- Psicosocial: por la influencia de factores como duelo, depresión, soledad, alteraciones del sueño, que tienen mayor incidencia en los ancianos, con mayor impacto en la inmunidad.

Enfermedades más frecuentes - Autoinmunes : diabetes, artritis - Cardiovasculares - Neoplasias - Neurovegetativas - Demencias La PNIE, ha contribuído con nuevas perspectivas a los estudios biomédicos sobre envejecimiento e Inmunosenescencia

PNI y Envejecimiento La PNI como ciencia transdiciplinaria que estudia las interrelaciones y la comunicación bi-direccional entre los sistemas neuro-endocrino e inmune y de cómo el comportamiento puede influenciar estas relaciones, ha contribuido enormemente aportando nuevas perspectivas a los estudios biomédicos sobre envejecimiento e Inmunosenescencia

Inmunosenescencia La inmunosenescencia estudia y trata de explicar las modificaciones inmunológicas asociadas con la edad, en los diferentes aspectos de las funciones inmunitarias como son: Funcionamiento de los órganos linfoides Las poblaciones celulares La funcionalidad celular Las citokinas.

Involución del timo El Timo es una glándula endocrina y órgano primario del Sistema Inmune. Se encuentra detrás del esternón y segrega: Timosina, Timopoyetina,Timulina y Factor Humoral Tímico. Es Importante en la maduración y desarrollo de las células T, vírgenes, incluyendo las células CD4 y las CD8. La involución tímica es un evento central en el postulado de las teorías inmunológicas del envejecimiento. (Waldorf RL, 1974)

Involución del timo* En los niños, tiene el tamaño de una naranja, alcanza su máximo tamaño en la madurez sexual (pubertad) y comienza a atrofiarse continuando en la vejez como un proceso degenerativo normal y reduce su tamaño, al de un guisante. Hay dos enfermedades relacionadas con la incorrecta maduración de los linfocitos T: La diabetes insulino-dependiente, se debe a que los Linfocitos T citotóxicos no reconocen a las células Beta del páncreas y las destruyen. En el Lupus Eritematoso Sistémico, los linfocitos T citotóxicos destruyen diversos tipos celulares afectando a órganos vitales produciendo la muerte del individuo.

*En el Timo los Linfocitos tienen un proceso de aprendizaje y maduración, para reconocer las células del organismo. Los que no reconocen correctamente son eliminados por los macrófagos. Los Linfocitos T son liberados al torrente sanguíneo, llegando finalmente a los ganglios linfáticos, al bazo, a las amígdalas y a las placas de Peyer.

Poblaciones celulares Disminución en la proliferación de células T,que es un índice de su capacidad de activarse. Cambios en la composición de sub-poblaciones de células T, con disminución en el número absoluto de células que expresan marcadores de superficie CD3, CD4 y CD8

Función Celular Desviación en la polarización de citokinas producidas por linfocitos cooperadores del tipo TH1 y TH2 hacia TH2 (orientado a inmunidad humoral, antiparasitaria y respuestas alérgicas)

Citokinas Disminución de IL-2, TGF, GM-CSF Aumento de IL-3, IL-4, IL-6 Aumento citokinas pro-inflamatorias (IL-1, IL-6, TNF)

Inmunosenescencia Como se puede apreciar, algunos parámetros inmunitarios aumentan con la edad y otros disminuyen y aún otros permaneces estables, por lo que palabras como “alteración”, “deterioro” o “disminución” no explican la complejidad de la Inmunosenescencia. El término más adecuado, para describir las modificaciones inmunológicas asociadas a la edad es el de “remodelamiento contínuo”

Modificación neuro-endocrina sobre Evidencias científicas Modificación neuro-endocrina sobre el Sistema Inmune, asociadas con la edad -Las enfermedades asociadas con deficiencias hormonales, van acompañadas de una serie de signos similares que ocurren en el envejecimiento. Se ha propuesto que dichas hormonas son responsables de ese proceso. (Solomon GF y Morley JE, 1994) -Los cambios en los niveles hormonales con la edad puede tener importancia en alteraciones inmunes. (Blalock JE, 1994)

neuroendocrinas sobre SI …modificaciones neuroendocrinas sobre SI Los péptidos neuroendocrinos ejercen un efecto directo sobre la función inmune, a través de liberación de citoquinas, alteración en la actividad de fibras nerviosas en órganos linfoides, o sobre los vasos sanguíneos, permeabilidad vascular y flujo sanguíneo. (Bellinger DL, Felten SY, Felten DL, 1992) Numerosos trabajos reportan que: Efectos inmunoestimuladores Sustancia P, DHEA Prolactina y GH Efectos inmunosupresores Glucocorticoides, Adrenalina ACTH y Serotonina Efectos inmunomoduladores Opioides, Hormonas sexuales VIP CRH

….modificaciones Aumento en las terminaciones NA a medida que el timo involuciona, y una disminución progresiva con la edad de la inervación NA en órganos linfoides secundarios.(Bellinger DL, 2001) Cambios en la producciòn de hormonas, neurotransmisores, neuropéptidos a medida que avanza la edad: Disminución Melatonina, Triiodotironina, GH, DHEA, IGF-1 Testosterona, Estradiol, DA, NE, GnRH Aumento Cortisol, ACTH, Prolactina, LH, VIP, FSH (Solomon GF y Morley JE, 2001)

...modificaciones En general, los niveles de hormonas circulantes disminuyen con la edad. Sin embargo las que aumentan, es una consecuencia 2ria en alteraciones en sus receptores. (Turmer N,1992) (Hay una disminución en número y actividad de receptores para glucocorticoides en ancianos) (Armani D, 1993; Grasso G, 1997) Los circuitos de retroalimentación neuro endocrina están alterados, así el eje HPA, lo cual se le ha relacionado con una mayor incidencia de autoanticuerpos en ancianos. (Solomon y Morley, 2001)

Eventos celulares en el envejecimiento *   Una de las mas reconocidas variaciones que tienen lugar en la célula es el acortamiento de los telómeros, estructuras que protegen las terminaciones de los cromosomas eucarióticos, evitando que ocurran fusiones entre ellos o que el material genético almacenado pueda recombinarse de manera apropiada. A medida que van ocurriendo divisiones celulares sucesivas, el telómero va acortándose de manera progresiva hasta casi desaparecer, alcanzando la célula un estado denominado senescencia, en el que la capacidad de dividirse y otras de sus funciones metabólicas se pierden    

Telómero y Telomerasa Un Telómero es la estructura protectora ubicada a un extremo de cada cromosoma. La función vital del telómero es la replicación de células con el propósito de supervivencia. Telomerasa es la enzima que alimenta el telómero. Descubierto por Elizabeth Blackburn, Ph.D. en 1977.

Telómero Envejecimiento celular

Telómero y Telomerasa ¿A qué se debe el proceso de envejecimiento? ¿Cuánto tiempo viviré? La reducción del tamaño de telómeros es la causa del envejecimiento celular.

Pérdida de Telómero Accelerated telomere shortening in response to life stress Elissa S. Epel*, Elizabeth H. Blackburn, Jue Lin‡, Firdaus S. Dhabhar§, Nancy E. Adler*, Jason D. Morrow¶, *Department of Psychiatry, University of California, 3333 California Street, Suite 465, San Francisco, CA 94143; ‡Department of Biochemistry and Biophysics, Contributed by Elizabeth H. Blackburn, September 28, 2004 We investigated the hypothesis that stress impacts health by modulating the rate of cellular aging. Here we provide evidence that psychological stress—both perceived stress and chronicity of stress—is significantly associated with higher oxidative stress, lower telomerase activity, and shorter telomere length, Women with the highest levels of perceived stress have telomeres shorter on average by the equivalent of at least one decade of additional aging compared to low stress women. These findings have implications for understanding how, at the cellular level, stress may promote earlier onset of age-related diseases. 2004 National Academy of Sciences.USA

Erosión del Telómero Accelerated Telomere Erosion Is Associated with a Declining Immune Function of Caregivers of Alzheimer’s Disease Patients Amanda K. Damjanovic*, Yinhua Yang*, Ronald Glaser, Janice K. Kiecolt-Glaser Journal of Immunology, 2008, March 5 Department of Neurology, The Ohio State University, Columbus, OH 43210 Abstract We found depressive symptoms were significantly higher in caregivers than in controls (p < 0.001). Correspondingly, caregivers had significantly lower T cell proliferation but higher production of immune-regulatory cytokines (TNF-α and IL-10) than controls caregivers had significantly shorter telomere lengths than controls (6.2 and 6.4 kb, respectively, p < 0.05) with similar shortening in isolated T cells and monocytes. Finally, we showed that basal telomerase activity and T cells was significantly higher in caregivers than in controls (p < 0.0001), pointing to an unsuccessful attempt of cells to compensate the excessive loss of telomeres in caregivers. These findings demonstrate that chronic stress is associated with altered T cell function and accelerated immune cell aging as suggested by excessive telomere loss Journal of Immunology, 2008, September 15..