Mecanismos a través de los cuales los fármacos modifican perfil lipídico Ej. Receptor beta Ej. PPAR Recep.Estrogénicos fde AMPc AMP Adenilciclasa ATP Ej. LpL Ej. UCP

Fármacos y colesterolemia Incremento Bendroflumetiazida Betabloqueantes Carbamacepina Ticlopidina Etcétera Reducción Estrógenos Antiestrógenos L-asparaginasa Etcétera

Ácidos Grasos Libres Incremento Reducción Agonistas beta 2 Etcétera Betabloqueantes Etcétera

HDL Incremento Reducción Estrógenos Antiestrógenos (Variable) Etcétera Betabloqueantes Etcétera

Aumento de los niveles de AMPc y perfil lipídico Incremento de Actividad de Adenilciclasa Reducción de la Actividad de Fosfodiesterasa (Ej. cilostazol) Reducción de secreción de VLDL Potenciación del efecto de otras hormonas sobre VLDL (Ej. glucagon) Liberación de LpL desde adipocitos en ratas Aumento de eflujo de HDL-3 de fibroblastos humanos cargados de colesterol Elam et al, 1998

Salicilatos y lípidos Desacople de la fosforilación oxidativa respecto de la cadena respiratoria (efecto 2,4- DNF símil) Reducción de la lipogénesis por inhibición parcial de la incorporación de acetato a ácidos grasos Inhibición de la lipólisis inducida por epinefrina Desplazan ácidos grasos de cadena larga de su ligadura proteica Balance: incremento del ingreso de AG libres a músculo e hígado. Incremento de la oxidación de AG y cuerpos cetónicos Insel, P.A.1996

Receptores estrogénicos y lípidos Dos variedades de receptores: alfa y beta El efecto antiaterógeno se debería a receptor alfa 1 E2 reduce la progresión ateromatosa en animales, incluyendo los defectuosos en APO E (Apo e -/-) E2 afecta permeabilidad endotelial a LDL, oxidación de LDL, expresión de citoquinas y moléculas de adhesión, homeostasis macrofágica del colesterol, proliferación y migración muscular, calcificación, agregación plaquetaria Hodgin, J.B., et al, 2001

Receptores estrogénicos y lípidos E2 a través de RE alfa: Estimula la actividad de esterasa neutral de colesterol (inhibiendo acumulación en macrófagos) Regulan la ligadura y clearance hepático de colesterol Incrementa apo B e incrementa la expresión de Apo E Hodgin, et al, 2001

Estrógenos y lípidos TRH en menopausia presenta un efecto antioxidante respecto de LDL (transdérmica=oral???) Incrementan Apo B, Apo AI, HDL y TG En aquellos sujetos que incrementan mucho sus TG, se pueden observar: reducción marcada del tamaño de la partícula de LDL y mayor tendencia a la oxidación Wakatsuki A et al, 2001

Estrógenos y lípidos TRH Incrementa el ratio Ácido Araquidónico / linoleico Lewis-Barned, NJ., 2000 Antiestrógenos Tamoxifeno inhibe la actividad de LpL in vivo e in vitro Hozumi,Y., et al, 2000 Levormeloxifeno: reducción de CT (13-20% vs 8% E+NETA) y LDL (22-30% vs 12% E+NETA) Alexandersen P. et al, 2001

Tamoxifeno y lípidos Reducción de colesterolemia de un 12% Premenopáusicas: Reducción de LDL No cambio en: HDL, TG, Apo A IV, Apo B Postmenopáusicas: Reducción de Apo B, LDL y TG No cambio en: HDL. Apo A1

Tiazidas y lípidos séricos Colesterol Total LDL HDL Triglicéridos Tiazidas 14 10 2 Tiazidas bajas dosis Indapamida 0 (+9) Espironolac- tona 5 ?? 31 Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Opie, 2001; Plouin et al, 1991

Furosemida y lípidos séricos Incrementos agudos de Colesterol total (10.1%, p=0.001), HDL (9.0%, p=0.006), Apo B (9.8%, p=0.003), Triglicéridos y Apo A-1 Campbell, et al. Archives of Internal Medicine, 1998

Betabloqueantes y lípidos séricos Colesterol Total LDL HDL Triglicéridos BB “pool” -8 22 Propranolol -3 -11 16 Atenolol -2 -7 15 Metoprolol -1 -9 14 Acebutolol -4 6 Pindolol 7 Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Kasiske, et al, 1995

Alfa bloqueantes y lípidos séricos Colesterol total LDL HDL Triglicéridos Pool -4 -13 5 -8 Doxazosin -5 2 TOHM Study, 1993 ; Opie, 2001

Doxazosin y Lípidos Séricos Metabolitos 6 y 7. Hidroxiderivados del doxazosin inhiben la oxidación de LDL in vitro Chait et al, American Journal of Hypertension, 1994 Partículas de LDL incrementan su tamaño tras 12 semanas de tratamiento con doxazosin (1-4 mg/día) Tamasawa et al, Journal of Diabetes and its Complications, 2000

Antagonistas cálcicos y lípidos séricos Colesterol total LDL HDL Triglicéridos Pool Amlodipina -1 1 -3 Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Opie, 2001

Inhibidores de la ECA y lípidos séricos Colesterol Total LDL HDL Triglicéridos Pool Enalapril -1 3 -7 Opie, 2001

Captopril y composición lipoproteica Incrementos pequeños en el índice esfingomielina / lecitina de HDL-2 en pacientes con hipertensión esencial Bagdade et al, European Journal of Clinical Pharmacology, 1996

Lípidos y antirretrovirales Lipodistrofia Redistribución grasa (obesidad troncal y visceral; lipomatosis bilateral simétrica –axilar- y dorsocervical) Dislipidemia e insulinorresistencia Mecanismo: homología entre antiproteasas y proteínas involucradas en el metabolismo lipídico y adipocitario Ducobu, J et al., 2000

Lípidos y antirretrovirales LIPOCO Study Depleción grasa: relacionada con stavudina (“lipoatrofia”) Redistribución (medicación antirretroviral) Adiposidad subcutánea: incremento de la ingesta calórica Saint-Marc, et al. 2000 Actividad de PAF-AH: incrementada (protección) (?), correlaciona con LDL y TG Khovidhunkit, et al, 1999

Interacciones farmacocinéticas Absorción Disolución Grado de ionización Liposolubilidad Distribución Ligadura proteica Volumen aparente de distribución Vd= F * D / C0

Interacciones farmacocinéticas Droga B Droga A PROTEINA Desplazamiento De la droga A Mayor fracción libre

Interacciones farmacocinéticas Desplazan a las sulfonilureas AINES Sulfinpirazona Probenecid Fibratos Sulfonamidas Inhibidores de la MAO Anticoagulantes orales

Interacciones farmacocinéticas Clearance CT = CR + CH + CP …. CH = FSH * IE FSH= Flujo sanguíneo hepático IE= índice de extracción

Interacciones farmacocinéticas Biotransformación Reacciones de fase I Oxidación Reducción Hidrólisis Reacciones de fase II Conjugación Citocromo P450

Interacciones farmacocinéticas Reducen el clearance de sulfonilureas AINES Sulfinpirazona Probenecid Sulfonamidas Inhibidores de la MAO Anticoagulantes orales Cloramfenicol Aumentan el clearance de sulfonilureas Alcohol Rifampicina Clorpromacina

Interacciones farmacocinéticas Clearance renal de metformina Reducido por cimetidina Cuidado con AINES Clearance hepático de pioglitazona (CYP3A4) Potenciales interacciones con: Eritromicina, bloqueantes cálcicos, estatinas, Ciclosporina, cisapride, astemizol, corticosteroides, Triazolam, trimetoprima, etc. El ketoconazol inhibe el metabolismo de pioglitazona Glitazonas podrían reducir las concentraciones de anticonceptivos orales Clearance hepático de rosiglitazona (CYP2C8, 2C9)

Excreción Excreción Renal de Fármacos Filtración glomerular Secreción tubular Reabsorción Interacciones a nivel de la secreción: Ejemplo: sistema de transporte de ácidos orgánicos Interacciones a nivel de la reabsorción: Ionización Liposolubilidad

Sistema simpático y regulación de la glucemia 123 2=  Liberación Insulina Aumenta GNG GGL LL 2=  Liberación Insulina Páncreas Hígado

Sistema simpático y regulación de la glucemia Efectos de los betabloqueantes 123 2=  Liberación Insulina Disminuye GNG GGL LL 2=  Liberación Insulina Páncreas + “bloqueo” de la respuesta a la hipoglucemia + Desplazamiento lig.proteica Hígado

Drogas cardiovasculares que causan o exacerban la hiperglucemia Bloqueantes beta Inhibición de la secreción insulínica Empeoran la tolerancia Diuréticos que inducen pérdida de potasio Depleción de potasio: -Secreción? -Resistencia? Inducen empeoramiento de la tolerancia en tipo2 y en no diabéticos. Combinación con betabloqueantes: sinérgica Diazóxido Inhibe la secreción de insulina Hiperglucemia tras pocas inyecciones Encainida Mecanismo desconocido Hiperglucemia tras pocas semanas de tratamiento

Agonistas beta 2 e hiperglucemia Salbutamol Fenoterol Terbutalina Ritodrina Etcétera Incrementan el output hepático de glucosa Hiperglucemia aguda a dosis elevadas vía i.v. (pueden precipitar cetoacidosis) Efectos exacerbados por corticosteroides

Antimicrobianos e hiperglucemia Pentamidina Destrucción betacelular Hipoglucemia inicial Hiperglucemia irreversible luego Rifampicina Incremento de la absorción de glucosa a nivel intestinal Hiperglucemia postprandial clínicamente irrelevante

Fármacos endocrinológicos e hiperglucemia Glucocorticoides Inhibición PostR Incremento de GGL y GNG Hiperglucemia dosis relacionada Ocurre con dosis >7.5 mg/d de prednisolona Contraceptivos Preparados de bajas dosis: irrelevantes Esteroides anabólicos y compuestos relacionados Clínicamente relevante GH Análogos de somatostatina: ocreotide Inhibición de la secreción de insulina; también inhibe glucagon y GH y absorción de glucosa Empeoramiento de la tolerancia en normales: poco cambio en tipo 2; mejoría en pacientes tratados con insulina

Drogas cardiovasculares e hipoglucemias Betabloqueantes Bloqueo de la Acción de catecolaminas Reducen síntomas Retardan la recuperación Quinidina Estimula la secreción de insulina Puede causar hipoglucemia es sobredosis Fibratos Incrementan la utilización periférica de glucosa Clínicamente poco relevantes, excepto Desplazamiento de SU

Antiinflamatorios e hipoglucemias Salicilatos Deprimen el output hepático de glucosa En sobredosis Paracetamol Necrosis hepáticas En sobredosis agudas; a menudo fatales

Antimicrobianos e hipoglucemias Quinina Estimula la secreción de insulina Alto riesgo en malaria infantil y en embarazo Sulfametoxazol En ancianos que reciben altas dosis; I.Renal Pentamidina Destrucción betacelular Hiperglucemia inicial; luego hipoglucemia

Etanol e hipoglucemias Alcohol etílico Inhibición de la GNG Efecto exagerado en sujetos con reservas de glucógeno deplecionadas Especialmente en malnutridos Profunda hipoglucemia al ingerir alcohol con una comida rica en glucosa (2-3 hs postingesta)