Dra. Alejandra Urra P. Martes 21 de octubre de 2014. Patología del comportamiento en la Enfermedad de Parkinson Una visión desde la red (El autor no declara conflictos de interés) Dra. Alejandra Urra P. Martes 21 de octubre de 2014.

disfunción global de la red. Introducción Antigüedad: síntomas y signos; un sitio o circuito específico. Actualidad: múltiples sitios comprometidos en diferentes patologías. Enfermedad de Parkinson (EP) substantia nigra. anormalidades de circuitos. Disfunción en el circuito de comportamiento Anormalidades difusas de proyección de acetilcolina y monoaminas Disfunción cortical intrínseca. Distintos correlatos anatómicos pueden producir una patología combinada a través de una disfunción global de la red. Diferentes explicaciones posibles para la patofisiología del comportamiento en EP

Introducción Manifestaciones de comportamiento anormal en EP. Deterioro cognitivo. Comportamientos positivos no deseados; alucinaciones – trastorno de control de impulsos. Disfunción cognitiva multidominio; concordantes con criterios de demencia; Disfunción frontal / ejecutiva (más prevalentes que en Enfermedad de Alzheimer). Memoria. Funciones visuoespaciales. Son comunes: alucinaciones – descontrol de impulsos – tendencias psicóticas. Tratamientos: escasos Inhibidores de acetilcolinesterasa; memoria. Psicotrópicos; comportamiento. Discapacidad +++

Necesidad de mayor entendimiento de la patología de las alteraciones del comportamiento en EP * *

Patogénesis molecular Los mecanismos moleculares responsables de los cambios conductuales en EP no están claros. Mutaciones asociadas con EP, que comúnmente tienen demencia PARK1 – PARK4 – PARK8 ¿rol en cambios conductuales? ¿ApoE4 aumenta el riesgo de demencia en EP? Anormalidad en el plegamiento de proteínas a-synuclein, péptido beta amiloide y proteína tau en estructuras corticales y límbicas. ¿similitud con sinucleinopatía por cuerpos de Lewy? Diferencias en niveles de expresión de distintos genes en corteza cingulada anterior... Teoría “neurotoxicidad alfa-sinucleina” Interferencia en las vías de señalización Alteración del tráfico de vesículas Modificaciones post translacionales Disrupción de membrana neuronal  propiedades eléctricas.

Anormalidades celular y de tejidos Demencia en EP se asocia con etapas tardías de Braak lo que coincide con la sinucleopatía tipo Lewy en regiones corticales. Patología cortical de Enfermedad de Alzheimer (EA) contribuiría a la demencia en EP. V/S

Anormalidades celular y de tejidos Sinaptofisina Proteína que se une a vesículas de las membranas presinápticas. Estima densidad sináptica neocortical AD > DLB > Demencia EP > EP Disminución de sinaptofisina en lóbulo frontal, temporal e hipocampo en desórdenes de cuerpos de Lewy. Patrón difuso en AD Afección de capa V en EP y demencia en EP.

Cambios neuroquímicos Acetilcolina Dopamina Serotonina Áreas corticales N e u r o d e g e n e r a c i ó n Correlación con deterioro cognitivo y anormalidades del comportamiento . Acetilcolina y monoaminas - Desde hemisferios cerebrales y tronco encefálico se proyectan a todas las capas corticales. Preferencia por capas I y III. Influencia de modulación en la transmisión pre y extrasináptica. Uso de inhibidores de acetilcolinesterasa en tratamiento de alteraciones de memoria en EP … normalización de la modulación de la transmisión en actividad colinérgica

Disfunción en sitios y circuitos EP Sustancia nigra. Circuito frontoestriado. Áreas frontales corticales; afección por patología de Lewy. Déficits cognitivos frontal / ejecutivo. Mala respuesta a dopamina en déficits frontales ejecutivos. Patología intrínseca del lóbulo frontal (influencias NO dopaminérgicas) Disfunción del lóbulo frontal en EP Disfunción ejecutiva Alteración del ánimo Apatía Poca motivación Circuitos frontoestriados Cingulado anterior Corteza prefrontal dorsolateral Corteza orbitofrontal Cada uno distinta conexión y proyecciones subcorticales de acetilcolina y monoaminas. Compleja patofisiología del comportamiento Respuesta parcial a inhibidores de acetilcolin esterasa en disfunción ejecutiva y de antidepresivos en trastornos del ánimo.

Disfunción global de la actividad de la red Red global de actividad neuronal Patología relativamente “localizada” puede producir fisiología anormal en la actividad global de la red. El entendimiento de la patología en las alteraciones del comportamiento en EP en relación a las anormalidades en la actividad de la red, pueden llevar a mejores diseños en estrategias terapéuticas. Mecanismos de disfunción de la red: Anormalidad de un área  anormalidad de las áreas con las cuales se conecta  transmisión de actividad anormal (sin tener patología intrínseca). A más áreas afectadas; más difusa es la anormalidad de la red. Anormalidad en la actividad de la red puede causar agotamiento o cambios plásticos en sitios que rodean la red. Disminución del transporte axonal retrógrado por patología local  factor de crecimiento y otras sustancias serán suprimidas en los terminales de conexión. Conexiones en las redes pueden usarse para transmitir agentes y buscar otras redes que afectar.(teoría priónica)

Evaluación redes corticales Electroencefalograma Representa mayormente la actividad de la red neocortical que se genera por las dendritas de las neuronas piramidales corticales. Disminución de las frecuencias en el espectro de EEG de pacientes EP. QEEG (eeg cuantitativo): permite calcular un formato global conocido como potencia global y frecuencia relativa (índice de frecuencia sobre todas las áreas corticales de superficie); medida del funcionamiento fisiológico global de la red. Demencia en EP; disminución de bandas de alta frecuencia (alfa y beta) y mayor potencia en frecuencias bajas anormales (theta y delta). Relacionado con estado cognitivo. Cambios tempranos del QEEG puede aumentar significativamente el riesgo de demencia en EP (se ha visto también en enfermedad por cuerpos de Lewy)

Evaluación redes corticales Análisis espacial de covarianza Imágenes de alta resolución espacial como FDG-PET, usan señales de co-variación en el espacio para definir una red. Existen áreas cerebrales donde la señal se correlaciona con áreas afectadas en las pruebas neuropsicológicas. Corteza frontal medial – corteza parietal – regiones neocorticales bilaterales. Patología de EA es distinta que las comparaciones con EP.

Evaluación redes corticales Teoría del huésped Modelo de red general compuesto por nodos y conexiones y vías. Las redes sociales hacen fenómenos de pequeñas conexiones con su red y otras distales con otras redes. Los “nodos” de la red se pueden identificar por distintos métodos; eeg, RNMf, PET.

Evaluación redes corticales Red de modo por defecto (RMD) Corresponde a áreas cerebrales que están activadas durante una estado de reposo. Sus áreas principales son: corteza cingulada posterior, corteza frontal medial, giro angular, corteza frontal superior. Evaluación de RMD; PET, RNMf, EEG. Tareas que requieren memoria utilizan lóbulo frontal medial y RMD. RMD está alterada en EA, controversiales opiniones en EP. Anormalidades metabólicas medidas con PET estarían relacionadas a pruebas neuropsicológicas (RMD), menor conectividad funcional con RNMf. Correlación entre las anormalidades de RMNf y la disminución del performance ejecutivo.

Conclusión Disfunción a distintos niveles. Con o sin anormalidad en genes, plegamiento de proteínas, formas modificadas. Anormalidades en células y tejidos  disfunción y / o muerte neuronal. Anormalidades neuroquímicas  disfunción sitios críticos y circuitos relacionados al comportamiento. Anormalidad en funcionamiento de la red neuronal  Dispersión de disfunción global Causa o perpetuación de alteraciones en el comportamiento en EP.

Dra. Alejandra Urra P. Martes 21 de octubre de 2014. Patofisiología del comportamiento en la Enfermedad de Parkinson Una visión desde la red Dra. Alejandra Urra P. Martes 21 de octubre de 2014.