EFECTOS ADVERSOS AINE´s y COXIB´s Adilenne Vélez Leidy Viviana Rivas Emanuel Romero Jheyson parra Natalia Sofía Ortega

EFECTOS ADVERSOS GASTROINTESTINALES El mecanismo de acción de los AINEs es la inhibición de la ciclooxigenasa disminución de la formación de eicosaniodes de tipo prostaglandinas. Dolor abdominal, dispepsias, nauseas, vomito y rara vez ulceras, hemorragias y perforaciones y obstrucciones gastrointestinales.

EPIDEMIOLOGIA Un 40-60% de los consumidores regulares de AINEs tienen dispepsias, nauseas, dolor abdominal y un 10-30% úlceras gástricas. Los AINEs son probablemente la causa más frecuente de lesión gástrica endoscópica. Se calcula que en USA los AINEs producen más de 70.000 hospitalizaciones y 7.000 muertes al año. El cociente de inhibición COX-2/COX-1 es útil en la práctica clínica, los AINES con un cociente menor tienen menos efectos colaterales, a diferencia de los más agresivos que tienen un cociente más alto. La aspirina tiene un cociente de 3.4 a diferencia del meloxicam que tiene 0.067.

FACTORES DE RIESGO Consumo de dosis altas del medicamento El uso del medicamento a largo plazo Edad ( niños y adultos mayores de 65 años) Infecciones por Helicobacter pylori. Consumo de drogas (alcohol). Combinación de AINEs.

ACCIONES DE LAS PROSTAGLANDINAS Aumenta la secreción de moco en el estómago e intestino delgado. PGE y I2 inhiben la secreción de ácido en el estómago estimulada por los alimentos, la histamina o gastrina. Disminuyen el volumen de la secreción, acidez y el contenido de pepsina por la acción directa de las células secretoras. Dilatan los vasos de la mucosa gástrica y la de tipo I2 intervenga en la regulación local de la corriente sanguínea. Las prostaglandinas aumento se secreción de moco gástrico y disminución de secreción de acido gástrico

Las PGE y sus análogos inhiben el daño gástrico causado por diversos agentes ulcerógenos y estimulan las cicatrización de las ulceras duodenales y gástricas. Todos los efectos anteriores permiten conservar la integridad de la mucosa gástrica y se les conoce como propiedades cito protectoras de dichos compuestos. La comprensión de la función de las prostaglandinas en la mucosa gástrica es una esfera de constante investigación: 1.   Se ha demostrado que las PG reducen la acidez gástrica. 2.   Ejercen una acción protectora sobre la mucosa gástrica por sus acciones  como la producción de mucus y bicarbonato, así como el incremento del flujo sanguíneo a la mucosa. 3.   En estudios experimentales se ha evidenciado una lesión o irritación ligera de la mucosa puede inducir la síntesis de prostaglandinas y de esta forma se refuerza la resistencia de la mucosa, concepto conocido como citoprotección adaptativa. 4.   Los AINEs al reducir las prostaglandinas intestinales afectan todos los mecanismos protectores de la mucosa gástrica.

CITOPROTECCIÓN DE LAS PROSTAGLANDINAS Aumentan el flujo sanguíneo mucoso Disminución de la secreción ácida Prevención de la ruptura de la barrera mucosa Incremento de la secreción de moco Incremento de producción de bicarbonato Estimulan la síntesis de fosfolípidos de membrana Estimulan la reparación celular Estimulan transporte activo

PATOGÉNESIS DE LA GASTROPATIA POR AINES Los AINES inducen en la mucosa gástrica, cambios en la motilidad digestiva, alteran la capacidad contráctil del estómago , disminuyen el vaciamiento gástrico por 2 mecanismos: 1.Efecto tópico 2.Efecto sistémico Mecanismos patológicos dependientes e independientes de prostaglandinas EJEMPLO DEL EFECTO TOPICO: efecto toxico local sobre la mucosa digestiva. Un ejemplo clásico del efecto tópico es el producido por el ácido acetil salicílico: 60 a 90 minutos después de tomar contacto con la mucosa induce la formación de una lesión petequial que evoluciona hasta configurar una erosión.

El efecto tópico de los AINES depende del índice de disociación o pKa que tengan (el rango del pKa de la mayoría de ellos está entre 3 y 5). Lo que significa que en una solución ácida aumenta la proporción de moléculas no ionizadas muy liposolubles, que pueden cruzar la membrana plasmática. Por tal razón estas drogas se concentran preferentemente en los lugares de mayor acidez como el estómago, médula renal y zonas con isquemia o inflamación. zwitteriones: es un compuesto químico que es eléctricamente neutro pero que tiene cargas formales positivas y negativas sobre átomosdiferentes.1 Los zwitteriones son especies polares y usualmente presentan una elevada solubilidad en agua y bastante baja en muchos disolventes orgánicos de carácter apolar.

TABLA 1. PATOGÉNESIS DE LA GASTROPATÍA POR AINES En cambio el efecto sistémico depende de la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas endógenas de la mucosa gástrica (PG), especialmente E1, E2 e I2; por eso, también, los AINES recibidos por vía parenteral o por supositorios, pueden producir lesiones gastroduodenales. TABLA 1. PATOGÉNESIS DE LA GASTROPATÍA POR AINES EFECTO TÓPICO Daño directo a la célula epitelial (inhibición de la glicosis y alteración de la fosforilación oxidativa y la producción de ATP celular) EFECTO SISTÉMICO   Inhibición de la síntesis  de la cicloxigenasa 2 Inhibición de la síntesis de las prostaglandinas Disminución del mecanismo de cito protección  Activación de neutrófilos  Mayor producción de la citoquina : TNF-alfa Liberación de endotelina

DEPENDIENTES DE LAS PROSTAGLANDINAS La acción antiinflamatoria de los AINES depende de la inhibición de la COX-2 . Ambas isoformas son inhibidas por los AINEs, provocando una respuesta positiva al inhibir  a las COX 2  que juegan un papel importante en los procesos inflamatorios e inhibe  a su vez a las COX-1 que juegan un papel significativo en la protección de la mucosa gástrica provocando efectos adversos de importancia.

La inhibición de la síntesis de PG adelgaza la capa protectora, lo que decrece la gradiente de pH entre la luz gástrica y la superficie epitelial. Se altera la microcirculación submucosa, aumenta la retro-difusión transcelular de hidrogeniones y se liberan radicales libres de oxígeno que son tóxicos. Al reducirse la barrera defensiva, la secreción ácido-péptica potencia el daño producido por los AINES, acrecentando las lesiones de la pared gástrica o intestinal . el AINES ideal inhibe selectivamente a la COX-2 .

INDEPENDIENTES DE LAS PROSTAGLANDINAS Alternativamente el ácido araquidónico puede ser metabolizado por la lipooxigenasa originando los leucotrienos, los cuales inducen la quimio taxis de neutrófilos y mononucleares. Estas células se adhieren al endotelio vascular y liberan radicales libres de oxígeno (dañan al endotelio) y citoquinas como la TNF-alfa (daño directo al epitelio). Las PG cito protectoras inhiben la síntesis de TNF-alfa de las células epiteliales.

EL DESEQUILIBRIO ENTRE LOS FACTORES DEFENSIVOS Y FACTORES AGRESIVOS SON LOS QUE DETERMINAN LA LESIÓN Ácido clorhídrico, pepsina Alteraciones motilidad intestinal Reflujo duodeno gástrico AINEs Tabaco/alcohol Bacterias (H. Pilory) Temperatura de los alimentos FACTORES AGRESIVOS Moco gástrico Secreción de bicarbonato Capa de células epiteliales superficiales Flujo sanguíneo Cito protección y capacidad de regeneración tisular Prostaglandinas FACTORES PROTECTORES

AINEs Indometacina Ketorolac Piroxicam Fenoprofen Flurbiprofen Mayor riesgo de efectos adversos Menor riesgo de efectos adversos Indometacina Ketorolac Piroxicam Fenoprofen Flurbiprofen Oxaprozin Aspirina Diflunisal Diclofenaco Tolmetin Ibuprofen Ketoprofen Naxopreno Meloxicam

Efectos cardiovasculares del Acetaminofén y los AINES.

ACETAMINOFEN El acetaminofén Contribuye al aumento de la incidencia de hipertensión arterial El riesgo depende de la dosis Contraindicado en pacientes con terapia anticoagulante con Warfarina Hay menos riesgo que con los AINEs comunes o COXIBs. Es el mas seguro de los AINEs Dosis minima Tóxica 500 mg/día

Mecanismo de Acción de los AINEs.

Mecanismo que causa EA Cardiovasculares: Elevación de la presión arterial y la retención de líquidos que producen los AINE y los coxibs. La selectividad hacia la COX-2 en el riesgo cardiovascular puede basarse en el desequilibrio entre la producción de prostacliclina y aumento del Tromboxano A2

Cuáles son los efectos más comúnmente relacionados Hipertensión Arterial Ateroesclerosis Trombosis venosa profunda Coagulación intravascular diseminada Infarto al miocardio Cardiopatía isquémica

Perfil de Selectividad del AINE : Determina el efecto adverso, cardiovascular u otros.

Asociados Factores de Riesgo: Edad avanzada Factores genéticos Historia de Hipertensión Arterial Coagulación intravascular Diabetes Obesidad Infecciones Toxicos

Antiflamatorios más asociados: Diclofenalco Celecoxib Meloxicam Rofecoxib Valdecoxib

Antinflamatorios Cardio/Vasculo protectores: Naproxeno Ketoprofeno Indometacina Flurbiprofeno Acetaminofen

Efectos adversos Cerebro vasculares Trombo embolismo cerebral. Derrame Cerebral. Congestión micro vascular.

EFECTOS A NIVEL RENAL

MECANISMO DE ACCIÓN tiene actividad en arterias y arteriolas, en el glomérulo (endotelio y músculo liso) y en los túbulos colectores. detectado en la mácula densa del aparato yuxtaglomerular y en la corteza adyacente a la rama ascendente del asa de Henle

insuficiencia renal aguda Efectos renales Dilatan la vasculatura disminución del FPR y una caída de la velocidad de filtración glomerular (VFG), en las arterias, arteriolas y capilares se expresa la COX-1 insuficiencia renal aguda

provocando azotemia, edema, hipertensión arterial e hiperkalemia. modula el coeficiente de ultrafiltración,y la secreción de renina pueden disminuir la VFG, disminuir el FPR y reducir la actividad del sistema renina- angiotensina-aldosterona En los podocitos, la rama ascendente del asa de Henle y en la mácula densa, se expresa la COX-2 provocando azotemia, edema, hipertensión arterial e hiperkalemia.

edema, hipertensión arterial modula la acción de la ADH y contribuye a mantener la vasodilatación disminución del FPR, y disminución de la respuesta tubular a la ADH En el túbulo colector y en las células intersticiales de la médula se expresa la COX-1, edema, hipertensión arterial

aumentando la síntesis de renina y favoreciendo la autorregulación disminución de la actividad del sistema RAA y una caída de la VFG En el aparato yuxtaglomerular se expresan tanto la COX-1 como la COX-2 IRA y/o hiperkalemia.

Necrosis de la papila renal (NPR) mantener el flujo sanguíneo a ese nivel y modular la actividad de la ADH disminución de la actividad del sistema RAA y una caída de la VFG en la papila renal se expresa la COX-2 Necrosis de la papila renal (NPR)

Función plaquetaria Vasoconstricción… …Exposición de COLÁGENO Adhesión de plaquetas (y agregación) mediada fVW … …Secreción de ADP, serotonina y TXA2 TXA2 produce agregación y vasoconstricción… …ADP y TXA2 modifica GPIIb / IIIa constitutiva en el endotelio, en los megacariocitos MULTIMERO

Función de TXA2 y otros eicosanoides Producido por COX-1 plaquetaria ADP, trombina (baja dosis) adrenalina y colágeno TXA2 potencia efecto TP: síntesis de más TXA2 Quinasas: fosforilación de la cadena ligera de la misiona (vasoconstricción) PGE2 (EP3) Anti-agregantes: PGD2 Y PGI2 (DP1 y IP). También PGE2 (IP) grandes cantidades

Alteración plaquetaria Ej: ASA inhibe de manera selectiva e irreversible (largo tiempo y dosis pequeñas) COX 1 plaquetaria TXA2 función similar a ADP

Desequilibrio en metabolismo del AA ASMA Desequilibrio en metabolismo del AA Aumento de leucotrienos a nivel respiratorio Aumento de PLC, de Ca++ y disminución de cAMP

Prostaglandinas en la vía aérea PGE2 Epitelio bronquial Anti-inflamatoria Antifibrótico y inmuno-moduladora (IL-10) Broncodilatador Opuesto a otros órganos Receptor EP2: inhibe la proliferación celular, la quimiotaxis de PMN, expresión de MHC clase II Inhibe la liberación de citoquinas pro-inflamatorias, e inhibe la síntesis de CysLT Disminución: transformación de fibroblastos a miofibroblastos remodelación de las vías respiratorias

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2 (COXIBS) EFECTOS ADVERSOS

IMPLICACIONES RENALES COX-2 se localiza en la mácula densa del aparato yuxtaglomerular y en la corteza adyacente a la rama ascendente del Asa de Henle Disminuye la Tasa de Filtración Glomerular

EFECTOS GASTROINTESTINALES Dos estudios: VIGOX y CLASS (N Engl J Med y JAMA, 2000) Disminución del riesgo de efectos adversos en TGI Retraso en la cicatrización de las úlceras gástricas causadas por H. Pylori. Interacción con Aspirina: Estudio realizado por Schnitzer and colegas (Lancet, 2004), SUCCESS 1 (Am J Med, 2006) y TARGET (LANCET, 2004 ): “El uso concomitante de Aspirina y Coxibs incrementa el riesgo futuro de hemorragia digestiva ”

IMPLICACIONES CARDIOVASCULARES Efecto protrombótico al disminuir la antiagregación y vasodilatación dependiente de PGI2 Estudio VIGOR: el rofecoxib presentó una incidencia significativamente mayor de infarto agudo de miocardio (0.4%), que el naproxeno (0.1%)

Rofecoxib fue extraído del mercado por orden de la FDA. Eventos cardiovasculares trombóticos fueron significativamente más frecuentes en el grupo que recibió rofecoxib que en el grupo tratado con naproxeno*. Rofecoxib fue extraído del mercado por orden de la FDA. * Mukherjee D et al. Risk Cardiovascular Events Associated with Selective COX-2 Inhibitors. JAMA , 2001;286:954-59

EFECTOS SOBRE EL ÚTERO Y EL OVARIO COX-2 está presente en los oocitos en desarrollo -ruptura folicular- COX-2 presente en útero, implicado en el proceso de implantación del producto de la fecundación