Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético: Nuevos horizontes, más allá de la disminución del colesterol. Dr. Xavier Pintó. Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona)

La relación entre el c-LDL y el riesgo coronario es directa, continua y sin valores umbral C-LDL mg/dL Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 2

Actualización del ATP III: objetivos del c-LDL y valores límite de tratamiento Categoría Objetivo del c-LDL Cambio de los Fámacos hipolipemiantes de riesgo hábitos de vida Alto riesgo: CHD o equiva- <100 mg/dL ≥100 mg/dL ≥100 mg/dL lentes de riesgo (10-yr risk >20%) (objetivo opcional (1) o razonable (2): <70 mg/dL) (<100 mg/dL; considerar fármacos) Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227-39. Smith SC et al. Circulation 2006;113:2363-72 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 3

GRUPO ELIPSE Control de la dislipemia en diabéticos tipo 2 de la provincia de Ciudad Real 20% Abstract L6-7 Resultados L5-7 10% n=405 % Control Lipidico 10% Abstact Conclusiones L 1-4 Si analizamos el porcentaje de pacientes que está adecuadamente controlado, vemos que la situación es aún muy deficiente. En parte, por la falta de utilización de dosis adecuadas y de tratamientos combinados. ESTUDIO ELIPSE–DM2: El estudio Elipse-Diabetes, es un estudio observacional, descriptivo, transversal y multicéntrico con muestreo estratificado realizado en el ámbito de Atención Primaria de la Provincia de Ciudad Real. 26 Se recogieron datos de 405 pacientes dignosticados de Diabetes tipo 2.26 El objetivo terapéutico de colesterol LDL < 100mg/dl se consiguió solo en el 10,21% de los pacientes.26 En Atención Primaria el grado de control de los distintos factores de riesgo en los diabéticos tipo 2 no garantiza una prevención cardiovascular correcta.26 Otro estudio a comentar es el HISPALIPID: Banegas JR, Vegazo O, Serrano P, Luengo E, Mantilla T, Fernández R, Civeira F; HISPALIPID Study Group Investigators. The gap between dyslipidemia control perceived by physicians and objective control patterns in Spain. Atherosclerosis 2006;188:420-4. 33,913 patients were studied cross-sectionally in 164 Spanish outpatients' clinics. 5583 were evaluable with a documented diagnosis of dyslipidemia. RESULTS: Physicians perceived that 44% (95% CI 42.7-45.3%) of their patients had an adequate control of their dyslipidemia, but only 32.8% (95% CI 31.6-34.0%) were objectively controlled. Subjective control hardly changed across the NCEP cardiovascular risk groups, but objective control was lower in the 2372 coronary heart disease patients (15.1%) and in the 1407 moderately high-risk patients (29.6%) than in the 1804 lower risk patients (58.5%). Physicians' perception of control was significantly and independently associated with objective control (P<0.001). CONCLUSIONS: Physicians overestimate dyslipidemia control in the majority of their patients. Misperception of control by physicians may contribute to the low achievement of objective control. 0% C-LDL<100 mg/dl Abstract L6-7 Resultados L5-7 Grupo Elipse Abstract Apartado de Métodos L1-3 En atención primaria, el grado de control de los distintos factores de riesgo en los diabéticos tipo2 no garantiza una prevención cardiovascular correcta Grupo Elipse. Efectividad en el control de factores de riesgo cardiovascular en diabéticos tipo 2 de la provincia de Ciudad Real. Rev Clin Esp 2005; 205(5):218-222 Abstact Conclusiones L 1-4 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 4

Efectos de los diferentes fármacos hipolipemiantes sobre los lípidos plasmáticos Colesterol Total Colesterol-LDL Colesterol-HDL Triglicéridos Resincolestira-mina 20% 10-30% 3-5% 0 - Aumento Ezetimiba 18% 15-20% 0-6% Ácido Nicotínico 25% 10-25% 15-35% 20-50% Fibratos 15% 5-15% 14-20% Estatinas 15-50% 20-60% 10-40% En la tabla se muestran los principales fármacos hipolipemiantes y sus efectos sobre el metabolismo lipídico. Las estatinas son los fármacos más potentes y de primera elección para tratar la hipercolesterolemia, mientras que los fibratos son los fármacos de primera elección para tratar la hipertrigliceridemia y el déficit de c-HDL. La resincolestiramina a dosis plenas puede disminuir el c-LDL hasta un 30%, aunque los descensos logrados con las dosis habituales de 8 a 12 gramos son de alrededor del 20%. Su principal indicación es la combinación con estatinas, ya que aumentan alrededor de un 20% el efecto hipocolesteremiante de estas últimas. La resincolestiramina produce un aumento moderado del c-HDL. Los triglicéridos no suelen modificarse si previamente se encuentran dentro de los límites normales, pero pueden aumentar en los pacientes previamente hipertrigliceridémicos. Las resinas pueden mejorar la tolerancia a la glucosa, ya que a través de la activación de los receptores LXR hepáticos disminuyen la síntesis de glucosa en el higado (gluconeogénesis) y la concentración de glucosa en la sangre (Steffensen KR et al. Diabetes 2004;53 Suppl 1:S36-42; Stulnig TM et al. Diabetes 2002;51:2426_2433; Laffitte BA et al. Proc Nat Acad Sci USA 2003;100:5419-24) Laguna JC. Rev Clin Esp 2006;206 Supl 4: 2-6 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 5

Los ensayos clínicos con fármacos hipolipemiantes demuestran que el efecto preventivo de disminuir el c-LDL se observa con independencia del fármaco empleado Ref17 pg1859 fig2 Disminución del RR de IAM no mortal y de la mortalidad coronaria % Ref 17 pag1855 abstract Numerosos ensayos clínicos han demostrado que la disminución del colesterol y del c-LDL disminuyen la enfermedad cardiovascular de forma proporcional al grado de descenso obtenido y de forma independiente al tratamiento utilizado. Lo que este metaanálisis indica es que lo realmente importante es disminuir el colesterol total y el c-LDL, más que con qué lo disminuimos. Ref 17 pg 1855 abstract y c2p2 L1-3 Disminución del C-LDL % Robinson JG et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1855– 62 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 6

La colestiramina se une a los ácidos biliares con carga negativa a través de fuerzas electrostáticas y también de fuerzas hidrofóbicas La resincolestiramina es un resina de intercambio aniónico que consiste en un polímero de cadena larga de estireno y divinilbenceno con grupos de trimetilbencilamonio (figura 1). Carece de efectos sistémicos, ya que después de su administración oral permanece en el intestino y no se absorbe ni es degradada por los enzimas digestivos. La resincolestiramina se une a los ácidos biliares sobre todo por fuerzas electrostáticas y en menor medida por fuerzas de carácter hidrofóbico. Insull W. Southern Med J 2006;99:257-73 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 7

Excreción AB  Excreción C ±  Absorción AB rLDL Colesterol HMG-CoA reductasa HO COOH 7- hidroxilasa Ácido biliar C dieta BILIS INTESTINO Excreción AB  Excreción C ±  LDL Absorción AB síntesis AB 20% C AB AB C PORTA Resina rLDL CIRCULACIÓN SISTÉMICA LUMEN INTESTINAL Mecanismo de acción de la resincolestiramina: La resincolestiramina se une a los ácidos biliares (AB) por fuerzas electrostáticas e hidrofóbicas en el intestino delgado en donde impiden que estos sean reabsorbidos y que por vía portal regresen al hígado. De este modo, la reabsorción de estos ácidos, que normalmente es de un 98%, se reduce al 85-90% por acción de las resinas. El hígado compensa el aumento de la excreción fecal de ácidos biliares aumentando su producción a partir del colesterol (C). Ello se debe a una menor activación del receptor nuclear FXR (Farnesoid X Receptor) que condiciona una mayor actividad de la enzima 7-alfa-hidroxilasa, la cual regula el ritmo de conversión del colesterol a ácidos biliares, y a una menor actividad del receptor nuclear PPAR alfa. La mayor producción de ácidos biliares disminuye la reserva hepática de colesterol y ello provoca un aumento en el número de receptores LDL y del aclaramiento plasmático de estas lipoproteínas. Un mecanismo adicional que interviene en la disminución del colesterol es la menor disponibilidad de ácidos biliares en el intestino que podría reducir la absorción del colesterol, tanto endógeno como dietético. Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 8

TRATAMIENTO COMBINADO PARA DISMINUIR EL C-LDL - ESTATINAS Y RESINAS - ESTATINAS Y EZETIMIBA - ESTATINAS Y ESTEROLES VEGETALES - ESTATINAS Y EZETIMIBA Y RESINAS Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 9

Colesterol biliar (~1.000 mg/día) INFLUENCIA RECÍPROCA ENTRE LA SÍNTESIS HEPÁTICA DE COLESTEROL Y EL GRADO DE ABSORCIÓN INTESTINAL: Bases fisiológicas del tratamiento combinado Resinas Colesterol de la dieta (~300–700 mg/día) Ácidos biliares y esteroles neutros fecales Intestino Colesterol biliar (~1.000 mg/día) ~700 mg/día Hígado Síntesis (~800 mg/día) El colesterol procede de 2 fuentes, de la síntesis en los tejidos del organismo, de los cuales el hígado es el más importante (sintetiza unos 800 mg al día) y de la dieta (que aporta entre 300 y 700 mg/día) y de la bilis (al día pasan unos 1000 mg de colesterol al intestino a través de la bilis). Por tanto al intestino llegan cada día entre 1300 y 1700 mg de colesterol (1000 de la bilis + 300-700 de la dieta) de los que son absorbidos unos 700 mg al día. Al disminuir la síntesis hepática de colesterol (estatinas) se produce un aumento compensador de la absorción intestinal de colesterol, y al disminuir la absorción intestinal de ácidos biliares (resinas) o colesterol (ezetimiba), se produce un aumento compensador de la síntesis hepática. Por ello, los tratamiento combinados con fármacos que actúen sobre las dos fuentes de colesterol son muy eficaces, ya que contrarestan los mecanismos de compensación. Las resinas potencian el efecto hipocolesteremiante de las estatinas, porqué la disminución de la síntesis hepática que provocan estas últimas provoca un aumento compensador de la absorción intestinal de colesterol, el cual es contrarrestado por las resinas. VLDL LDL Estatinas Tomado de Champe PC, Harvey RA. Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 19941; Glew RH.En Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728-7772; Ginsberg HN, Goldberg IJ. En Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138-21493; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2-E54; Hopfer U. En Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082-1150.5 ; Ros E. Clin Invest Arterioscl 2003;15(6):261 – 75 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 10

Eficacia de los fármacos hipolipemiantes para disminuir el c-LDL % DISMINUCIÓN del c-LDL Monoterapia con Estatinas 20 - 60 % Monoterapia con Ezetimiba 15 - 20 % Monoterapia con Resinas 10 - 30 % Estatina más ezetimiba 20 - 25 % (reducción adicional a la obtenida con la estatina sola) Estatina más resina 15 - 20 % Estatina más esteroles vegetales 8 - 10 % Para disminuir el c-LDL los fármacos de elección son las estatinas, las cuales disminuyen el c-LDL hasta un 60% con la dosis máxima de la estatina más potente. Si no se alcanzan los objetivos del c-LDL con una estatina en monoterapia puede asociarse ezetimiba o resina. También son últiles lo esteroles vegetales y puede combinarse, estatina, ezetimiba y resina. Al añadir resincolestiramina a un tratamiento con estatinas logramos una disminución adicional del c-LDL equivalente a doblar 3 veces la dosis de estatinas (cada vez que doblamos la dosis de estatina el descenso del c-LDL se incrementa en un 6%). Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 11

% medio de cambio en la concentración Efecto del tratamiento con estatinas y resincolestiramina, solas o asociadas, sobre el c-HDL y el c-LDL % medio de cambio en la concentración EL DESCENSO ADICIONAL DEL C-LDL AL AÑADIR RESINCOLESTIRAMINA A UN TRATAMIENTO CON ESTATINAS ES DE UN 15-20% En la figura se observa como cuando añadimos resincolestiramina a un tratamiento en curso con estatinas, logramos disminuir el c-LDL entre un 15 y un 20% adicional y mejoramos el cociente entre el colesterol total y el c-HDL. Knopp RH. NEJM 1999 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 12

X Ezetimiba Linfa Enterocito Luz intestinal Colesterol Ezetimibe X NPC1L1 ACAT La ezetimiba puede asociarse a las resinas, ya que el mecanismo íntimo de acción de ambos fármacos es distinto. La ezetimiba inhibe la proteina NPC1L1 que es la que intervienen en el paso del colesterol a través de la membrana de la célula intestinal, es decir en la absorción del colesterol. En cambio la resincolestiramina actua uniéndose a los ácidos biliares y aumentando su excreción. Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ, Yao X, Hoos LM, Tetzloff G, Iyer SP, Maguire M, Golovko A, Zeng M, Wang L, Murgolo N, Graziano MP. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-1204. Colesteril Ester ABCG5/G8 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 13

EL DESCENSO ADICIONAL DEL C-LDL AL AÑADIR EZETIMIBA A UN TRATAMIENTO EN CURSO CON RESINAS ES DEL 19 %. LOS TRIGLICÉRIDOS DESCIENDEN UN 14% ADICIONAL (1). LA ASOCIACIÓN DE RESINAS Y EZETIMIBA PUEDE DISMINUIR EL C-LDL CERCA DEL 40% Xydakis AM et al. Am J Cardiol. 2004 Sep 15;94(6):795-7. Zema MJ. Am J Ther 2005,12:306-10. En los pacientes con hipercolesterolemia en los que no se puedan emplear las estatinas y en los que no se alcanzan los objetivos del c-LDL con resincolestiramina o con ezetimiba en monoterapia la asociación de estos 2 últimos fármacos se ha mostrado eficaz y puede lograr descensos del c-LDL cercanos al 40% Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 14

ESTUDIOS DE MORBIMORTALIDAD Y DE VARIABLES SUBROGADAS Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 15

en sujetos tratados con colestiramina o placebo LRC-CPPT: Media de las concentraciones plasmáticas de lípidos y lipoproteínas en sujetos tratados con colestiramina o placebo Placebo Colestiramina Basal 7 años Colesterol Total (mg/dL) 279.2 277.3 280.4 257.1 Colesterol-LDL (mg/dL) 204.5 197.6 205.3 174.9 Colesterol-HDL (mg/dL) 44.4 45.5 46.6 Triglicéridos (mg/dL) 153.2 173.5 156.3 182.9 El estudio de las Clínicas de Lípidos Americanas: LRC-CPPT Este estudio fue el primero que demostró que la disminución del colesterol mediante dieta y un fámaco hipolipemiante disminuía la morbimortalidad coronaria. En él se comparó la colestirmaina con el placebo en 3806 hombres con hipercolesteromeia moderada-severa que fueron tratados durante 7,4 años.El c-LDL disminuyó un 10% y la mortalidad coronaria y el infarto de miocardio no mortal se redujeron en un 19%. Lipid Research Clinics Program: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984;251:351-364. Lipid Research Clinics Program: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 1984;251:365-374. Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 16

LRC-CPPT: EFECTO DE LA COLESTIRAMINA SOBRE LOS PRINCIPALES Figura 1 LRC-CPPT: EFECTO DE LA COLESTIRAMINA SOBRE LOS PRINCIPALES EPISODIOS CORONARIOS EPISODIO Reducción del riesgo Muerte por EC y/o IM no fatal 155 - 19% 187 * 30 Muerte por EC - 24% 38 130 IM no fatal - 19% 158 En la figura se muestra la incidencia de las principales variables clínicas de valoración en los 2 grupos de tratamiento con colestiramina (en rojo) y con placebo (en azul). 68 Total muertes - 7% 71 Grupo tratado Controles * p<0.05 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 17

Efecto de las resinas sobre la mortalidad cardiaca. Metánálisis de 8 ensayos clínicos En un metanaálisis reciente de 8 ensayos clínicos aleatorizados se ha demostrado que el tratamiento con resinas en monoterapia disminuye la mortalidad cardiaca (Studer M et al. Arch Int Med 2005;165:725-73) Studer M et al. Arch Int Med 2005;165:725-730 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 18

Efecto de las resinas sobre la mortalidad no cardiovascular Metánálisis de 8 ensayos clínicos En el mismo metanaálisis se observó que el tratamiento con resinas en monoterapia no aumenta la mortalidad no cardiovascular (Studer M et al. Arch Int Med 2005;165:725-730) Studer M et al. Arch Int Med 2005;165:725-730 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 19

ESTUDIOS ANGIOGRÁFICOS. MONOTERAPIA Distintos estudios de pacientes con aterosclerosis coronaria demostrada mediante angiografía han demostrado que el tratamiento con resinas en monoterapia disminuye la progresión de la enfermedad y aumenta las probabilidades de que ésta regrese. En estos estudios también se ha observado una disminución de los episodios isquémicos. Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 20

ESTUDIOS ANGIOGRÁFICOS. TERAPIA COMBINADA Otros estudios de pacientes con aterosclerosis coronaria demostrada mediante angiografía han demostrado que el tratamiento con resinas asociadas a otros fármacos hipolipemiantes disminuye la progresión de la enfermedad y aumenta las probabilidades de que ésta regrese. En estos estudios también se ha observado una disminución de los episodios isquémicos. Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 21

Guijarro C et al. Rev Clin Esp 2006 Supl 4:11-5 Efecto global del tratamiento con resinas (solas o en combinación) en estudios angiográficos coronarios Efecto global del tratamiento con resinas (solas o en combinación) en estudios angiográficos coronarios. Se muestra la proporción de pacientes que mostraron progresión o regresión frente al grupo control (habitualmente dieta + placebo), así como la proporción de pacientes con eventos vasculares en el seguimiento (p<0.05 para todas las comparaciones). Calculado a partir de los estudios . NHLBI-CIS (11-13); STARS (14); CLASII (16) FATS (21) y AFREGS: The Armed Forces Regression Study (23). Guijarro C et al. Rev Clin Esp 2006 Supl 4:11-5 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 22

Farmacología clínica de las resinas Principales fármacos de la familia Resincolestiramina (Resincolestiramina), 4–16 g/d Colestipol (Colestid), 5–20 g/d Efensol (Filicol) 3-12 g/d Se muestran los principales fármacos del grupo de las resinas y las dosis, La resincolestiramina es el fármaco patrón dentro del grupo de las resinas por su mayor eficacia y la amplia base de conocimientos que sobre este fármaco existe a partir de los ensayos clínicos. El efecnsol es una colestiramina modificada. Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 23

Efecto sobre el metabolismo de la glucosa La resincolestiramina disminuyen la glucosa por distintos mecanismos - Disminución de la absorción de carbohidratos y grasa de la dieta favoreciendo la disminución ponderal - Acciones de la deplección de ácidos biliares en el hígado sobre el receptor FXR y del SHP (small heterodimer partner) Disminuye la HB glicosilada un 0,5 – 1% y de forma proporcional al grado de exceso de glicosilación de la Hb La disminución de la glucosa que se logra con la colestiramina es otro efecto favorable para la prevención cardiovascular. El descenso de la HbA1c en los pacientes hiperglicémicos puede superar el 1%. Kobayashi M et al. Diabetes 2007;56:239-47 Staels B et al. Drugs 2007;67:1383-92 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 24

Farmacología clínica de las resinas: Indicaciones Hipercolesterolemia Monoterapia Mujeres con posibilidad de iniciar una gestación Pacientes con hepatopatía o con intolerancia o contraindicaciones a otros fármacos Niños con hipercolesterolemia severa Pacientes con hipercolesterolemia que prefieren un tratamiento no sistémico Las resinas eran los fármacos de primera elección para el tratamiento de la hipercolesterolemia antes de que aparecieran las estatinas. Desde que disponemos de las estatinas, las resinas siguen siendo de primera elección en las mujeres con hipercolesterolemia severa que pudieran iniciar una gestación y en los pacientes que no puedan utilizar fármacos sistémicos por intolerancia o efectos secundarios. Las resinas pueden utilizarse durante el embarazo solo en los casos que por su extremado riesgo cardiovascular lo requieran, ya que aunque los estudios de teratogenicidad en animales han sido negativos, no disponemos de experiencia sobre el tratamiento de mujeres embarazadas. Si durante la lactancia. Las resinas son de primera elección en los niños con hipercolesterolemia grave de menos de 8 años de edad, en los que aún no se ha autorizado el uso de estatinas. También pueden ofrecerse a los pacientes que rechazan la toma de fármacos sistémicos. Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 25

Farmacología clínica de las resinas: Indicaciones Hipercolesterolemia Tratamiento combinado Asociadas a estatinas o a estatinas y ezetimiba en los pacientes que requieren descensos muy acusados del c-LDL Asociadas a fibratos o a ácido nicotínico en los pacientes con dislipemia mixta en los que sea preferible evitar otras asociaciones Las resinas potencian el efecto hipocolesteremiante de las estatinas con alrededor de un 20% de descenso adicional del c-LDL. Las resinas son eficaces para disminuir el c-LDL en los pacientes con dislipemia mixta que después de haber normalizado los triglicéridos con fibratos o ácido nicotínico persiste una hipercolesterolemia, en particular cuando no pueden asociarse fibratos o ácido nicotínico con estatinas. Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 26

Farmacología clínica de las resinas: Efectos adversos Intolerancia gastrointestinal: estreñimiento, meteorismo o flatulencia, molestias abdominales Interferencia en la absorción de vitaminas (dosis altas en tratamientos prolongados) Aumento de triglicéridos en pacientes previamente hipertrigliceridémicos Carecen de toxicidad sistémica Los efectos adversos más frecuentes son la intolerancia digestiva, sobre todo el estreñimiento. En los pacientes muy ancianos o en los que previamente tienen un estreñimiento muy acusado es preferible evitar las resinas ya que podrían provocar la aparición de fecalomas y su impactación. Sobre todo en los niños tratados con dosis altas a largo plazo podría aparecer un déficit de vitaminas liposolubles, vitamina B12, de ácido fólico y de hierro. Sin embargo, con el uso de dosis bajas en general no se recomienda la administración de suplementos de vitaminas. Ya que las resinas pueden empeorar la hipertrigliceridemia se aconseja evitarlas en los pacientes con triglicéridos > 500 mg/dL. En los que presentan una hipertrigliceridemia de grado menor pueden emplearse con precaución, sobre todo si se modifican los hábitos de vida (aumento de ejercicio, supresión de azúcares y alcohol y aumento de vegetales y pescado). Para evitar la interferencia de la absorciónd e otros fármacos es aconsejable tomerlas 1 hora después y 4 horas antes de otros fármacos. Esto es sobre todo válido para algunos fármacos liposolubles con un estrecho margen terapéutico, como la digoxina, los anticoagulantes o la tiroxina. Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 27

Farmacología clínica de las resinas: Interacciones farmacológicas Se unen a otros fármacos de carga negativa: Cumarínicos, digoxina, hormonas esteroideas, tiroxina, estatinas, ezetimiba, tiacidas. Interfieren la absorción de fármacos o de vitaminas liposolubles. Administrarlas 1 hora después y hasta 4 horas antes de otros fármacos. Para evitar la interferencia de la absorción de otros fármacos es aconsejable tomarlas 1 hora después y hasta 4 horas antes de la ingestión de la resina. Esto es sobre todo válido para algunos fármacos liposolubles con un estrecho margen terapéutico, como la digoxina, los anticoagulantes o la tiroxina. Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 28

Mejora de la adherencia y minimización de efectos adversos de la resincolestiramina Facilitar la participación del paciente en la elección del tratamiento y describir el efecto no sistémico Describir relación dosis – respuesta Explicar forma de preparación y tomas en relación con las comidas Iniciar el tratamiento con dosis bajas. Una toma al día Añadir suplementos de fibra vegetal si aparece estreñimiento Para mejorar los problemas de adherencia al tratamiento con resinas es útil la siguiente estrategia: 1. Describir la ausencia de toxicidad sistémica 2. Informar de que aunque la respuesta es proporcional a la dosis, en general es suficiente con 2 tomas al día de un sobre 3. Explicar como prepararlas, por ejemplo disuelta en zumo de frutas naturales y refrigeradas. Comentar que han de tomarse próximas a la ingesta de alimento porqué es entonces cuando más ácidos biliares hay en el intestino y las resinas actúan fijándose a ellos. 4. Empezar el tratamiento a dosis bajas y aumentar paulatinamente. 5. EN los pacientes con estreñimiento puede iniciarse simultaneamente resinas y fibra vegetal, en las que tienen un ritmo intestinal normal solo si aparece estreñimiento hay que añadir suplementos de fibra. Ros E. Rev Clin Esp 2006;206 Supl. 4:24-6 0011 Tratamiento de la Hipercolesterolemia del paciente diabético. Xavier Pintó 29