“Clostridium difficile” Dra. Alejandra Marcotti S. Infectologo Clinica Alemana de Santiago Jefe Unidad de IAAS Docente de Universidad del Desarrollo

Antecedentes Descrito inicialmente en 1935, asociado a diarrea en 1970 Es el agente etiológico del 15 a 20% (hasta 30%) de las diarreas asociadas a antibióticos Causa 96 a 100% de las colitis pseudomembranosa Corresponde a la 4ª causa de infección intrahospitalaria según estadisticas del CDC En promedio puede aumentar 3.6 días la hospitalización y el costo en US$ 3700

Características de C difficile Bacilo gram positivo anaerobio formador de esporas Dos toxinas A o enterotoxina aunque también citotoxina B o citotoxina Portación es infrecuente en adultos sanos (3%) Gatillante principal que es uso de antibióticos (90%) o inmunodeprimidos La presentación clínica extremadamente variable

Huéspedes más susceptibles Riesgo en la comunidad 8 a 12 casos por 100.000 hab. Población mayor riesgo: >60 años OR 6.4- 14.1 Hospitalizados > 72 hrs Uso previo de antibiótico (hasta 8 semanas) OR 9 Comorbilidades Dialisis OR 1.7 a 6.7 Insuficiencia hepática OR 2.0 Transplante OR 4.2

ATB más relacionados Además de los ATB Estudio caso control 237 pacientes OR 3.9 fluoroquinolonas OR 3.8 cefalosporinas Además de los ATB Inhibidor de bomba de protones Loo, New England Journal of Medicine 2005

Métodos de Diagnóstico Microbiológico El diagnóstico etiológico de la DACD está destinado a detectar la presencia de C. difficile toxigénico y /o sus toxinas en muestras de deposición. NO SE RECOMIENDA ESTUDIO : Pacientes asintomáticos Recidivas Seguimiento y Control de Tratamiento

Métodos Microbiológicos Específicos CULTIVO : Aislamiento del agente en deposición CITOTOXICIDAD : demostración del efecto citotóxico directo de la muestras fecal en cultivos celulares y neutralización por antitoxina. (Standard de Oro) CULTIVO TOXIGENICO : aislamiento del agente y posterior demostración de citotoxicidad DETECCION DIRECTA TOXINAS en muestra fecal mediante inmunoensayos ( EIA ) DETECCION ANTIGENO en deposición por Latex PCR para Gen de agente ó Toxinas

Estudio Microbiológico : Tipo de Muestra Muestra única de deposición fresca líquida ( 2ª aumenta rendimiento sólo 5 % ) Recipiente hermético , seco y estéril Sin medio de transporte No utilizar tórulas Muestra refrigerada a 4 ºC , conserva toxina y bacilo hasta 3 días. OTRAS MUESTRAS : Contenido de Intestino grueso y material obtenido por endoscopía.

Tratamiento Medidas generales Discontinuar antibiótico (efectivo en aprox. 23%) o cambiar a otro no asociado frecuentemente Medidas de soporte (hidratación,etc) No utilizar agente antiperistálticos Específico: Metronidazol Vancomicina Hay estudios que muestran utilidad de terapia empírica con metronidazol en pacientes con alta sospecha clínica

500 mg 3 veces al día por 10-14 días Tratamiento Específico: Metronidazol 250 mg 4 veces al día por 10-14 días 500 mg 3 veces al día por 10-14 días Vancomicina 125 mg 4 veces al día oral Falla de metronidazol Casos severos Intolerancia o alergia al metronidazol - Embarazo Hay estudios que muestran utilidad de terapia empírica con metronidazol en pacientes con alta sospecha clínica

Tasa de recaída Ocurre al suspender tratamiento, independiente del tratamiento usado, dosis y duración. Se define como la reaparicion del cuadro clinico en las 8 semanas que siguen al primer cuadro Tasas reportadas de 5 a 50%. Promedio 30%

Causa de recaídas Formación de esporas no eliminadas por terapia antimicrobiana que se reactivan al suspender el tratamiento. La flora fecal, impactada por el tratamiento es inefectiva para neutralizar la replicación. Mala respuesta inmune de anticuerpos IgG. Reinfección por otra cepa de CD 48,4% estudio español 2002 33,3% Tang- Feldman 2003

Situación los ultimos 10 años Aumento significativo de la tasa de CDAD y mayor severidad de la enfermedad: Dg de alta CDAD 31x 100,000 en 1996 a 61 x 100,000 en 2003. Mayor uso de ATB Mejor sistema de vigilancia Resistencia de CD a fluoroquinolonas

Brote Quebec (2000-2001) 82% misma cepa NAP1/027 (North America PFGE type 1/ribotype 027) Produce 16 veces mas toxina A y 23 de toxina B Delecion gen tcdC que es un inhibidor natural de la expresión de las toxinas Al estudiar las cepas en otros países que estaban teniendo aumento de casos se encontró en al menos un 50% esta misma cepa en otros centros en Canadá, US, Inglaterra, Holanda y Belgica Característicamente resistente a quinolonas

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              Figure 1 Genes in the pathogenicity locus (PaLoc) and their relation to binary toxin genes From:   Cloud: CURR. OPIN. GASTROENTEROL., Volume 23(1).January 2007.4–9

Clostridium difficile-associated disease: New challenges from an established pathogen A recently identified strain of C difficile that has caused numerous outbreaks of clinically severe disease in North America and Europe produces 16 times more toxin A and 23 times more toxin B than other strains. Division of Healthcare Quality Promotion, US Centers for Disease Control and Prevention Feb 2006

2008

Tendencia

En Chile Minsal 2012

Riesgos especiales de C. difficile “ambiente” Estable en el ambiente Baja dosis infectante Frecuente contaminación de superficies Aumento de la población susceptible Relativamente resistente a desinfectantes

Tiempo de sobrevida en ambiente Forma vegetativas, hasta 24 hrs en superficies inanimadas Esporas sobreviven mas de 5 meses (la mayor concentración los primeros 2 días y luego declinando)

Reservorio Pacientes infectados - colonizados Objetos inanimados 20% de pacientes asintomático hospitalizados 20% de adquisición con estudio de ingreso negativo Riesgo lineal con 8% semanal Objetos inanimados Tinas de baño de neonatos Teléfonos Termómetros rectales Abdul B. Zafar, Effectiveness Of Infection Control Program In Controlling Nosocomial Clostridium Difficile. AJIC Am J Infect control 1998; 26: 588-93 Ebbing Lautenbach,. Immpact of Barrier Precautions In Reducing The Transmission of Serious Nosocomial Infections.

Reservorio Superficies de la unidad del paciente Tipificación igual de superficie con agente encontrado posteriormente en el paciente Sería a través de las manos del paciente o personal Abdul B. Zafar, Effectiveness Of Infection Control Program In Controlling Nosocomial Clostridium Difficile. AJIC Am J Infect control 1998; 26: 588-93 Ebbing Lautenbach,. Immpact of Barrier Precautions In Reducing The Transmission of Serious Nosocomial Infections.

¿Como enfrentarlo? Organizar y capacitar a los responsables de las medidas y su cumplimiento Vigilancia de numero de casos/tasa Reportes de laboratorio de test + Medidas de aislamiento Flujo de personal Política de restricción de antibióticos Manejo del ambiente

Tratamiento de portadores Terapias disponibles son inefectivas para erradicar portadores asintomáticos Nivel de metronidazol intraluminal en ausencia de diarrea es insuficiente como tratamiento Estudios con Vancomicina no muestran beneficios, con riesgo de resistencia y aparición de cuadro clínico al suspender

Medidas de prevención

Habitación individual Principalmente durante el cuadro agudo a pesar que la eliminación de esporas puede persistir por semanas Cohorte Separación de más de un metro entre unidades Mantener señalética adecuada de restricción y barreras de precaución necesarias

Lavado de manos 2010 IDSA/SHEA Medida fundamental Lavado de manos con agua y jabon Lavado de manos con agua y jabon clorhexidina Menos eficiente uso de alcohol gel por esporas Recomendación B III

Lavado de manos Infection Control & Hospital Epidemiology, May 2006 Midió relación litros de OH gel /incidencia CDAD Aumento de 10 veces uso entre 2000-2003 y incidencia 1,7 - 2,3 - 1,1 - 1,1 No hay relación directa Alcohol based hand wash reduces incidence of Clostridium difficile colitis (IDSA 2003) Concl: Alcohol gel fue más efectivo que los jabones tradicionales (clorhexidina) Effectiveness of liquid soap vs. Clorhexidine gluconate for the removal of Clostridium difficile from bare hands and gloves hands Bettin 1994 Concl: similares

Clorhexidina- alcohol gel Alcohol based hand wash reduces incidence of Clostridium difficile colitis (IDSA 2003) Concl: Alcohol gel fue más efectivo que los jabones tradicionales (clorhexidina) Effectiveness of liquid soap vs. Clorhexidine gluconate for the removal of Clostridium difficile from bare hands and gloves hands Bettin 1994 Concl: similares

Guantes Es la medida que más ha demostrado disminución de casos por si sola ( de 7.7 a 1.5 casos por 1000 altas) Se deben usar siempre al contacto con pacientes y superficies de su unidad Lavado de manos post retiro de guantes Recomendación A I Nath S.,Salama S., Persaud D.,et al. Drug risk factors associated with a sustained outbreak of clostridium difficile diarrhea in a teaching hospital. Can J Infect Dis 1994: 5; 270-5 IDSA/SHEA 2010

Delantal Proteger la ropa de trabajo del personal de salud Durante la atención directa de pacientes Debe ser impermeable De un solo uso

Otros… Eliminar termómetros Retiro de material contaminado de la unidad en bolsas plásticas Instrumental de uso único (mantener fonendoscopio, esfingomanometro etc dentro de la habitación) Alimentación

Contaminación del ambiente 31,4% de cultivos ambientales positivos para Cd (Kaatz et al. AJE 1988; 127:1986) 29% cultivos ambientales positivos en piezas de pacientes asintomáticos y 49% positivas en piezas con pacientes que habían tenido diarrea (NEJM 1989;320:204) 25% cultivos positivos ambientales pero >90% en piezas de pacientes incontinentes (Samore et al. AJM 1996;100:32)

Rol de pieza asignada en la adquisición de C difficile Estudio retrospectivo (análisis de cohorte), 2005-2006 Pacientes de UCI medica Se evaluaron todos los pacientes a las 48hrs de ingreso y a los 30 días post alta Resultados: Admisión a pieza previamente ocupada por paciente con diarrea Cd= 11% Admisión a pieza sin Cd previo= 4,6%

… La limpieza y desinfección de superficies ambientales y de equipos es una medida claramente recomendada pero… Aseo terminales y rutinarios frecuentemente son inadecuados Menos del 50% de las superficies hospitalarias son limpiadas y desinfectadas adecuadamente. Lo mismo ocurre con los equipos médicos

Supervisión del porcentaje limpiado de superficies de alto contacto en 23 hospitales Identifying Opportunities to Enhance Environmental Cleaning in 23 Acute Care Hospitals Infection Control and Hospital Epidemiology , Vol. 29, No. 1 (January 2008)

Practicas de limpieza son frecuentemente suboptimas Limpieza diaria de superficies frecuentemente insuficiente Aseo terminal al alta insuficiente Carling et al. solo el 47% de las superficies habia sido limpiada correctamente Overbed Table Overbed Table Before Cleaning After Cleaning Carling PC et al. Clin Infect Dis 2006;42:385 Eckstein BC et al. BMC Infect Dis 2007;7:61

Frecuencia de limpieza en 14 tipos de objetos de riesgo Identifying Opportunities to Enhance Environmental Cleaning in 23 Acute Care Hospitals Infection Control and Hospital Epidemiology , Vol. 29, No. 1 (January 2008)

4 objetos de alta frecuencia de limpieza y 4 objetos de baja frecuencia de limpieza. Identifying Opportunities to Enhance Environmental Cleaning in 23 Acute Care Hospitals Infection Control and Hospital Epidemiology , Vol. 29, No. 1 (January 2008)

Mejorar la limpieza y desinfección ayuda a reducir la transmisión de patógenos?

Se probo 3 estrategias al alta de pacientes con CD Evaluacion de intervenciones secuenciales para mejorar la desinfección en piezas de aislamiento C difficile Infection Control and Hospital Epidemiology , Mayo 2013 Vol. 34, No. 5 Se probo 3 estrategias al alta de pacientes con CD 21 meses de evaluación con: Educación y Monitoreo de limpieza con marcadores fluorescentes (Ecolab) Aparatos de radiación ultravioleta(Lumalier) sumado al aseo convencional Mejora del aseo (Clorox) con “team especial para piezas de pacientes con CD”, capacitación, aseo terminal y supervisión incluida ATP bioluminiscencia

Resultados 57%, 35%, and 7%

Elección desinfectante

Advantages and Disadvantages of Common Disinfectants Sodium hypochlorite (household bleach) Inexpensive Fast-acting Widely available Active against bacteria,spores, Mtb, viruses Odor can be irritating Corrosive to metals Inactivated by organic material May discolor fabrics Ethyl or isopropyl alcohol (70-90%) Rapidly effective Active against bacteria, Mtb, viruses Not effective against bacterial spores Not for large surfaces Rutala WA et al. CDC Guideline for Disinfection & Sterilization In Healthcare Facilities, 2008

Advantages and Disadvantages of Common Disinfectants Quaternary ammonium compounds Not too expensive Widely available Good cleaning agents Not effective against bacterial spores, Mtb, non-enveloped viruses May become contaminated Phenolics Use on bassinets may be toxic to infants Poor activity against bacterial spores and non-enveloped viruses

Sodium hypochlorite (5.25 – 6.15% solutions) “household bleach” Preparation Parts per million (ppm) available chlorine Comments household bleach (undiluted) 52,500 - 61,500 1:10 dilution of household bleach 5,250 - 6,150 Active against C. difficile spores 1:50 dilution of household bleach 1,050 - 1,230 Active against Mtb, Norovirus 1:500 dilution of household bleach 105 - 123 Active against vegetative bacteria

Las 2 intervenciones fueron efectivas Uso de solución de hipoclorito para disminuir la frecuencia de diarrea asociada a C difficile 2 unidades UCI con aumento incidencia de 5,3 x 1000 dias paciente a 16,6 de CDAD, año 2002 por aumento En UCI 1 se cambio el uso de amonio cuaternario por cloro dilución 1:10 (5000PPM) para aseo rutinario En UCI 2 se cambio a solución de cloro solo para aseo de piezas de pacientes con diarrea asociada a CD Las 2 intervenciones fueron efectivas ICHE, vol 28, Nª2, Febuary 2007

Lo mas relevante de la limpieza de superficies Aseo físico de superficies es el paso inicial Desinfección de superficies con soluciones cloradas 1:10 o peroxido de hidrogeno El desinfectante puede ser en formas comerciales mixtas con un detergente, también disponibles los “ready to use” Tiempo de exposición al desinfectante, es el tiempo que la supericie se mantiene humeda y para Cd aprox 3 minutos Monitoreo de superficie de “alto contacto”

Otras medidas

Programa de restricción de antibióticos Ejemplos Pacientes con HC positivos se revisan a las 24 hrs para asegurar terapia adecuada Profilaxis antibiótica Primera dosis en los pre op, elección del antibiótico adecuado y suspensión en las siguientes 24hr Indicación de antibióticos incluye “motivo” Se revisan las terapias después de 72 hrs de instauradas Se diseña un sistema que permita identificar a los pacientes con ATB ev que pueden pasar a ATB orales En ambulatorio: bacteriurias asintomáticas, bronquitis etc

Relación uso ATB con Cd

Trends in antibiotic utilization in eight Latin American 1997-2007 Veronika J. WirtzI; Health Systems Research Centre, National Institute of Public Health, Cuernavaca, Mexico. University of California, San Francisco, United States of America.

Prevención Probioticos Son una medida de prevencion no completamente demostrada y coadjudante de la terapia Evitar el uso indiscriminado de Inhibidores de bomba de protones

Muchas gracias