SÍNDROME DE FALLA MEDULAR ANEMIA APLÁSICA HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA Luis Fabián López Galdámez Alumno Facultad de Medicina UPAEP, Coordinador General Nacional de Levantando México, A.C., Presidente de IFMSA-UPAEP, Student of Master in Public Health at Harvard School of Public Health,

DEFINICIÓN Conjunto de Enfermedades Hematológicas, Alteración en el Número y Función: Células Pluripotenciales Hematopoyéticas, Microambiente Medular Óseo, Genéricas o Adquiridas, 2 Entidades: Anemia Aplásica, Hemoglobinuria Paroxística Noctura. Síndrome de Falla Medular, Oncoguía: http://www.incan.org.mx/revistaincan/elementos/documentosPortada/1327325939.pdf

ANEMIA APLÁSICA ANEMIA DE MÉDULA ÓSEA

En México ocurren 4.1-4.8 casos nuevos por millón de habitantes al año INTRODUCCIÓN Descrita en 1888 por Paul Ehrlich. Insuficiencia de la Médula Ósea para producir en cantidades adecuadas precursores hematopoyéticos de todos los linajes. Traduce en los pacientes Pancitopenia: Anemia, Leucopenia, Trombocitopenia. Se acompaña de Hipocelularidad en Médula Ósea. Puede ser Congénita o Adquirida. Mayor incidencia en jóvenes. Similar incidencia en ambos sexos. Mayor cantidad de casos en Asia. Subdiagnosticada en México y Latinoamérica. En México ocurren 4.1-4.8 casos nuevos por millón de habitantes al año

FISIOPATOGENIA Y ETIOLOGÍA Hematopoyesis dañada y reducida Se encuentra menos del 1% de CTH en pacientes con AA. La cantidad de factores estimulantes y citocinas promotoras de Hematopoyesis es normal. La principal causa de Anemia Aplásica es la Iatrogenia. Agentes físicos y químicos pueden dañar células en proliferación y en reposo. Supresión Inmune de Hematopoyesis (Causa Idiopática): Sobreproducción de Citocinas por las Células T medulares TNF-alpha, IFN-gamma. Suprimen la proliferación temprana y tardía de CTH. Inducen expresión de receptor Fas en los progenitores hematopoyéticos.

FISIOPATOGENIA Y ETIOLOGÍA La causa puede ser: Idiopática. Secundaria: Fármacos. Químicos. Enfermedades Inmunológicas: AR, LES, Fascitis Eosinofílica. Falla Medular Asociada al Embarazo. Remisión espontánea al término del mismo. Exposición a Radiación. La Hipoplasia de Médula Ósea aparece con dosis mayores a 1.5-2 Gy. Exposición a Enfermedades Virales. Virus de la Hepatitis, Virus Epstein-Barr.

FACTORES DE RIESGO PARA DESARROLLO DE ANEMIA APLÁSICA FÁRMACOS QUÍMICOS VIRALES CLONALES OTROS Cloranfenicol Benceno Hepatitis Hemoglobinuria Paroxistica Nocturna Lupus Eritematoso Sistémico Sulfonamidas Organofosforados Epstein-Barr -------- Artritis Reumatoide Sales de Oro Lindano --------- Embarazo Fenilbutazona Lubricantes Fascitis Eosinofílica Indometacina Aceites Timoma Difenilhidantoína Metanfetaminas Diclofenaco Éxtasis Piroxicam Clorpropamida Quinina Tiouracilo Carbamizol Fenotiacidas

CUADRO CLÍNICO Datos de Trombocitopenia: Petequias. Equimosis. Sangrado. Fiebre poco frecuente. Se relaciona con Neutropenia e Infecciones. No suele encontrarse: Hepatomegalia. Esplenomegalia. Linfadenopatía. Presentación y Curso Variable: Causa y Gravedad del cuadro. Disminución de la Celularidad: Afección de 2 a 3 series. Anemia de moderada a severa: Fatiga. Disnea. Taquicardia. Palidez.

CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN DE LA AENEMIA APLÁSICA (CRITERIOS DE CAMITTA) NO GRAVE GRAVE MUY GRAVE No cumple con criterios para Anemia Aplásica Grave o Muy Grave. Celularidad MO <25% 2 de 3 de los siguientes: Neutrófilos <0.5x109/L Plaquetas <20x109/L Reticulocitos <20x109/L Mismos Criterios de la Anemia Aplásica Grave pero con: Neutrófilos <0.2x109/L

DIAGNÓSTICO Historia Clínica Completa: Estudios de Laboratorio: Antecedentes de exposición a fármacos o químicos mielotóxicos. Edad: Avanzada (Sx Mielodisplásico); Infancia (Causa congénita). Estudios de Laboratorio: Pancitopenia. Anemia Normo-Normo. Cuenta de Reticulocitos disminuida. Se debe investigar si existe Clon de HPN Deficiencia de glucosil-fosfatidil-inositol. Aspirado de Médula y Biopsia de Hueso: Hipocelulares con sustitución de grasa Pancitopenia+Hipocelularidad medular+Hepato/espleno/Adenomegalias: Debe orientar a la búsqueda de Leucemia aguda aleucémica o mielofibrosis.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE PANCITOPENIA HEMATOPOYESIS DEFICIENTE HEMATOPOYESIS PRESENTE SECUNDARIA A ENFERMEDADES Anemia Aplásica Constitucional Anemia de Fanconi Disqueratosis Congénita. Anemia Aplásica Adquirida Idiopática Secundaria Leucemia Aleucémica Síndrome mielodisplásico Hipocelular Mielofibrosis Hemoglobinuria Paroxística Nocturna Hipoplasia Medular. Hemoglobinuria Paroxística Nocturna. Síndrome Mielodisplásico. Linfoma de Médula Ósea. Mieloptisis. Tricoleucemia Hiperesplenismo. Alcoholismo. Sarcoidosis. Toxoplasmosis. Brucelosis. Tuberculosis. Anemia Megaloblástica. Dificiencia de B12 Deficiencia de folatos. Enfermedad de los legionarios Fiebre Q Infección sistémica

TRATAMIENTO Se basa en la gravedad de cada caso: Generalmente: Determinado por los criterios de Camitta. Edad del pacientes. Disponibilidad del donador genéticamente idéntico. Generalmente: Casos Muy Graves: Terapia Inmunosupresora y Trasplante Alogénico. Casos Graves y No Graves: Vigilancia. Inmunosupresión. Mejoría de las Citopenias. Andrógenos o Factores de Crecimiento.

TRATAMIENTO Los Inmunosupresores son alternativa útil para los pacientes que no pueden ser sometidos a trasplante. Globulina antitimocito. Inmunoglobulina producida por conejo o caballo. Inhibe la proliferación de Linfocitos T. Bloquea la producción de IFN-gamma. Disminuye la expresión de Receptor Fas. Respuesta se observa después de 1-3 meses de tratamiento. Los pacientes con Anemia Aplásica pueden ser curados si: Trasplante de médula ósea alogénico histocompatible idéntico. Necesario someter al paciente a inmunosupresión previa. Excelente Supervivencia en Niños, Adolescentes y Jóvenes. Los adultos jóvenes y adultos mayores presentan mayores complicaciones.

OPCIONES DE TRATAMIENTO EN LA ANEMIA APLÁSICA TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS ALOGÉNICO DONADOR RELACIONADO HISTOCOMPATIBLE DONADOR NO RELACIONADO HISTOCOMPATIBLE VENTAJAS DESVENTAJAS Única opción terapéutica curativa 1ra. Línea de tratamiento para jóvenes <30% tiene un donador histoompatible. Límite de edad. Toxicidad. GLOBULINA ANTITIMOCITO (Premedicar con Esteroides y/o antihistamínicos) Parte del acondicionamiento en trasplante Pacientes no candidatos a trasplante Inmunosupresor Respuesta 50% a 3 meses y hasta 75% a 6 meses Alto costo Mejor respuesta al combinar con Ciclosporina Puede ser usada en recaídas postrasplante Se puede dar varias veces Disminuye los requerimientos transfusionales. CICLOSPORINA (5 mg/kg/día x 6 meses) Buena respuesta asociada a globulina antitimocito Amerita mantenimiento por largos periodo Toxicidad renal límite de dosis

CUIDADOS DE SOPORTE Apoyo Transfusional. Cuando las cuentas de glóbulos rojos y plaquetas caen en valores que condicionan manifestaciones clínicas. Plaquetas: <10x109/L o <20x109/L Factores de Crecimiento Hematopoyético. En conjunto con la terapia inmunosupresora. Antibióticos y Antimicóticos. Cuando existe Neutropenia <0.2x109/L Respuesta al tratamiento: Total. Hb >10 mg/dL; Neutrófilos > 2x109/L ; Plaquetas >100x109/L. Parcial. Lo anterior con al menos una transfusión de hemoderivados.

PRONÓSTICO Variable. El pronóstico se define de acuerdo con la gravedad del diagnóstico. Muy pequeño porcentaje presenta remisión espontánea. Lo casos graves pueden tener un desenlace fatal: Hemorragia. Infección. Puede suceder que los pacientes que sobreviven desarrollen: Hemoglobinuria Paroxistica Nocturna Síndrome Mielodisplásico.

HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOSCTURNA MAÑANAS OSCURAS, ATARDECERES AMARILLOS

INTRODUCCIÓN También llamado Síndrome de Marchiafava Michelle. Enfermedad Clonal y Adquirida causada por una mutación Somática en el Gen PIG-A Se encuentra en el cromosoma X. Codifica la proteína involucrada en la síntesis del GlicosilFosfatidilInositol (GPI). Anclaje de muchas proteínas de membrana. La mutación ocurre en el Stem-Cell Hematopoyético. La pérdida de esta proteína aumenta la sensibilidad a su destrucción mediada por complemento.

FISIOPATOLOGÍA Este defecto bioquímico en la síntesis de la molécula de anclaje, causa ausencia del anclaje de proteínas de membrana en todas las células hematopoyéticas. LA fisiopatología se basa en la deficiencia de las Proteínas CD55 y CD59: CD59=MIRL: Inhibidor de la Lisis Reactiva de la Membrana CD55=DAF: Factor acelerador de la degradación del complemento. CD55 inhibe a la C3 convertasa. CD59 bloquea la formación del complejo de ataque a membrana Por inhibición de la incorporación de C9 a MAC. La pérdida de estas proteínas hace que las células sean susceptibles a lisis intra y extravascular.

CUADRO CLÍNICO Astenia. Cefalea. Adinamia. Somnolencia. Ictericia. Trombosis. Hemorragias. Infecciones. Fiebre. Cefalea. Somnolencia. Melestar general. Dolor: Subesternal, Lumbar, Abdominal. La identificación correcta suele demorarse hasta 3 años.

CUADRO CLÍNICO Dos Patrones de presentación. Patrón Clásico Anemia Hemolítica. Periodo hemolítico por la noche. Coluria matutina. Trombosis venosas. Recurrentes. De localización atípica. Abdominal, Visceral, Cerebral, Cutáneo. Trombosis de la Vena Hepática (Síndrome de Budd-Chiari). Etiología no clara. Deterioro de la fibrinolisis. Hiperractividad de las plaquetas. Hipercoagulabilidad. Patrón Hipoplásico. Neutropenia. Trombocitopenia.

DIAGNÓSTICO Historia Clínica Completa. Anemia Hemolítica con Prueba de Coombs Negativa. Trombosis Inexplicables. Citopenias. Test de incremento en la sensibilidad del hematíe a lisis por complemento: Prueba de HAM, Hemólisis de Sucrosa. Detección de Moléculas de Anclaje mediante Citometría de Flujo.

TRATAMIENTO Prevención y manejo Precoz de Circunstancias: Infecciones, Esfuerzos Físicos, Estrés, entre otros. Tratamiento de Soporte: Profilaxis con Anticoagulantes Orales. Hierro Oral (Fumarato Ferroso). Ácido Fólico. El soporte Transfusional debe ser individualizado y cuidadoso Puede desencadenar una crisis hemolítica. El único tratamiento conocido curativo de la enfermedad es el Trasplante Hematopoyético Alogénico.

TRATAMIENTO La crisis hemolítica se trata con: Eculizumab: Hidratación. Esteroides. Eculizumab: Aprobado en el 2007 por la FDA. Anticuerpo Monoclonal dirigido a la fracción C5 del complemento. Previene la activación de C5b, A su vez inhibe la formación de MAC. Reduce la Hemólisis Intravascular. Reduce los requerimientos Transfusionales. Reduce los efectos tromboembólicos. Posee escasos efectos secundarios.

BIBLIOGRAFÍA Carlos J. González, Adriana F. Romano, Guía Exarmed, 4ta. Edición, Ed. InterSistemas. Maxine A. Papadakis, Stephen McPhee, Diagnóstico clínico y tratamiento, 50 Edición, Ed. Lange. Harrison Principios de Medicina Interna, 18 Edición, Ed. McGraw Hill. Juan R. Labardini, Instituto Nacional de Cancerología, 14 de Agosto de 2014, Disponible en: http://www.incan.org.mx/revistaincan/elementos/documentosPortada/1327325939.pdf Alvaro Urbano, 14 de Agosto 2014, Disponible en: http://zl.elsevier.es/es/revista/medicina-clinica-2/diagnostico-tratamiento- hemoglobinuria-paroxistica-nocturna-13190967-consensus-statemens-2011 María Teresa Milanéz, 14 de Agosto de 2014, Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S0864-02892003000100001&script=sci_arttext

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