Meet the Professor – R. Mesía Caso Clínico Titulo de Conferencia Moderador: Mauricio Lema Medina MD Astorga – Clínica de Oncología, Medellín Octubre 7 de 2011 Bogotá, Colombia

Explicación de este documento La exposición del caso es en color NEGRO Las preguntas preparadas antes de la sesión son en ROJO En verde se adicionan las respuestas y comentarios

56 años – Sexo Masculino Empresario Sin historia de tabaquismo MC: 3 meses de “amigdalitis” EF: Masa en la amígdala derecha y adenopatías asociadas en el cuello superior

Adenopatía contralateral ?

Candidatos a laringectomía Biopsia (01.06.2007): Carcinoma escamocelular bien diferenciado (amígdala palatina). Se le estableció la presencia de PVH (p16)? Éste paciente parece ser un candidato, ya que no tiene antecedente de tabaquismo, y es joven. TNM: cT3 cN2 M0 – E IV A Pregunta Son los datos del estudio TREMPLIN una base para considerar que la combinacion de RT +Cisplatino es equivalente a RT+ Cetuximab TREMPLIN RT + Cis Candidatos a laringectomía DCF Respuesta >50% R RT + Cet GORTEC, ASCO 2009

Biopsia (01.06.2007): Carcinoma escamocelular bien diferenciado (amígdala palatina). TNM: cT3 cN2 M0 – E IV A Pregunta Son los datos del estudio TREMPLIN una base para considerar que la combinacion de RT +Cisplatino es equivalente a RT+ Cetuximab Si bien el estudio TREMPLIN mostró la posibilidad de integrar el Cetuximab concomitante con radioterapia dentro de una estrategia de tratamiento que incluía quimioterapia preoperatoria estándar (DCF), sigue siendo un estudio fase II que requiere de confirmación

Candidatos a laringectomía Biopsia (01.06.2007): Carcinoma escamocelular bien diferenciado. (amígdala palatina). TNM: cT3 cN2 M0 – E IV A Pregunta 2. Pueden extrapolarse los resultados del TREMPLIN a otras entidades como hipofaringe y cavidad oral? TREMPLIN RT + Cis Candidatos a laringectomía DCF Respuesta >50% R RT + Cet GORTEC, ASCO 2009

Biopsia (01. 06. 2007): Carcinoma escamocelular bien diferenciado Biopsia (01.06.2007): Carcinoma escamocelular bien diferenciado. (amígdala palatina). TNM: cT3 cN2 M0 – E IV A Pregunta 2. Pueden extrapolarse los resultados del TREMPLIN a otras entidades como hipofaringe y cavidad oral? Las conclusiones de un estudio en cáncer laríngeo adecuadamente realizado, fase III, pueden extrapolarse a hipofaringe y cavidad oral.

Escenario hipotético Carcinoma de lengua cT2 cN0 tratada con glosectomía + vaciamiento de cuello. Se re-estadifica después de cirugía como pT2 pN2 (3 ganglios, uno de ellos de 3.1 cm)... Pregunta 3. Cuál es el papel del monoclonal en combinación con radioterapia en el escenario adyuvante (pacientes con enfermedad ganglionar positiva)? No hay estudios publicados. En la práctica el Dr. Mesía utiliza Cetuximab adyuvante en pacientes que no son candidatos a cisplatino

Carcinoma de orofaríngeo estadío IV A Escenario hipotético Carcinoma de orofaríngeo estadío IV A Pregunta 4. Qué piensa de los resultados del RTOG 0522? (Sinergia entre el platino+cetuximab+RT) No parece haber sinergia entre cisplatino y cetuximab. Los mismos clones que son atacados por el cisplatino son susceptibles al cetuximab. Esa es la razón por la negatividad del estudio. El RTOG 0552 demostró que se Cis/Cet pueden ser administrados en forma segura (a diferencia de lo observado por Pfister, JCO, 2006). RTOG 0552 (Fase III) LA H&Nca (Estadíos III/IV) RT acelerada + Cisplatino R RT acelerada + Cisplatino + Cetuximab

Carcinoma de orofaríngeo estadío IV A Escenario hipotético Carcinoma de orofaríngeo estadío IV A Pregunta 4. Qué piensa de los resultados del RTOG 0522? (Sinergia entre el platino+cetuximab+RT) 5. Qué ocurrió con la intensidad de dosis en el estudio RTOG 0522? RTOG 0552 (Fase III) LA H&Nca (Estadíos III/IV) RT acelerada + Cisplatino R RT acelerada + Cisplatino + Cetuximab

Biopsia (01. 06. 2007): Carcinoma escamocelular bien diferenciado Biopsia (01.06.2007): Carcinoma escamocelular bien diferenciado. (amígdala palatina). TNM: cT3 cN2 M0 – E IV A Pregunta 6. Existe alguna población de pacientes que se beneficien mas del uso de cetuximab vs cisplatino según su perfil de eficacia y toxicidad? Pacientes con comorbilidades cardiopulmonares que no pueden tolerar la hidratación, pacientes debilitados con pobre desempeño, y pacientes con nefropatía actual o potencial son pobres candidatos a cisplatino

Biopsia (01. 06. 2007): Carcinoma escamocelular bien diferenciado Biopsia (01.06.2007): Carcinoma escamocelular bien diferenciado. (amígdala palatina). TNM: cT3 cN2 M0 – E IV A Inicia quimiorradioterapia alternante (26.06.2007) – 6000 cGy – cisplatino + fluoruracilo – Esquema de Merlano (67 días). La quimioterapia antes de la radioterapia (o antes de la radioquimioterapia) ha demostrado ser eficaz en estudios clínicos (TAX323, TAX324 y otros). Es un estándar de manejo que se utiliza el Dr. Mesía La dosis de de radioterapia fue insuficiente – debió haber sido 7000 cGy. El esquema de quimioterapia radiosensibilizante fue inferior – el esquema de Merlano sólo se recomienda para los pacientes del Dr. Merlano quien lleva 25 años practicándolo.

Biopsia (01.06.2007): Carcinoma escamocelular bien diferenciado – T3 N2 M0 – EIV A. Inicia quimiorradioterapia alternante (26.06.2007) – 6000 cGy – cisplatino + fluoruracilo – Esquema de Merlano (67 días). TAC (19.10.2007) Masa residual de 15 mm en el espacio parafaríngeo derecho. Biopsia: fibrosis. El Dr. Mesía procedería con resección de cualquier lesión residual después de una buena respuesta... Claramente, no habría realizado una biopsia por el peligro de siembra tumoral en el trayecto de la biopsia.

TAC (26.02.2008): No evidencia de enfermedad. Biopsia (01.06.2007): Carcinoma escamocelular bien diferenciado – T3 N2 M0 – EIV A. Inicia quimiorradioterapia alternante (26.06.2007) – 6000 cGy – cisplatino + fluoruracilo – Esquema de Merlano (67 días). TAC (19.10.2007) Masa residual de 15 mm en el espacio parafaríngeo derecho. Biopsia: fibrosis. TAC (26.02.2008): No evidencia de enfermedad. Toxicidades: neuropatía periférica, xerostomía, disgeusia, otalgia, tinnitus, hipotiroidismo

Inicia Docetaxel + Fluoruracilo (03.03.2011) x3. TAC (11.10.2010): Lesión mal definida que involucra a los músculos pterigoideos derechos y alrededor las estructuras vasculares derechas. Envuelve parcialmente a la apófisis estiloides. Pérdida de los planos parafaríngeos, ganglios calcificados. Se extiende al cuerpo vertebral - Conclusión: recidiva focal alrededor de la vallécula, extendiéndose al paquete vasculonervioso también involucrando parcialmente el piso de la boca hacia la región lateral, con calcificaciones. Biopsia: Carcinoma escamocelular infiltrante pobremente diferenciado ulcerado Inicia Docetaxel + Fluoruracilo (03.03.2011) x3. El paciente tuvo buena respuesta al cisplatino, el Dr. Mesía consideraría el uso de DCF completo en esta fase.

Cetuximab + Cis/Carbo + FU Carcinoma escamocelular de cabeza y cuello recurrente Pregunta 8. Qué piensa de los desenlaces del estudio SPECTRUM, son comparables a los obtenidos en el EXTREME? SPECTRUM EXTREME Cis + FU Cis/Carbo + FU H&Nca Recur/Met H&Nca Recur/Met R R Panitumumab + Cis + FU Cetuximab + Cis/Carbo + FU

Carcinoma escamocelular de cabeza y cuello recurrente Pregunta 8. Qué piensa de los desenlaces del estudio SPECTRUM, son comparables a los obtenidos en el EXTREME? El estudio SPECTRUM con Panitumumab fue negativo (a diferencia del EXTREME con Cetuximab). Ambos fueron incluyeron pacientes con cáncer de cabeza y cuello recurrentes o metastásicos. Sin embargo, el SPECTRUM se diferenció del EXTREME en: 1. No incluyó pacientes PS2 2. Sólo incluyó cisplatino. En el EXTREME se permitía el carboplatino. De hecho, los pacientes que recibieron Carboplatino + Cetuximab duplicaron la tasa de respuestas que los pacientes que recibieron sólo carboplatino – sugiriendo sinergia (a diferencia de cisplatino). Algo similar ocurre con los taxanos + anti EGFR. 3. Al ser un estudio MUNDIAL, el SPECTRUM tenía un tratamiento post-estudio heterogéneo. En algunas partes del mundo muy agresivo, en otras no tanto. 4. Pobre cumplimiento con la fase de mantenimiento del panitumumab 5. La dosis del panitumumab es más alta de la usual – con mayor toxicidad.

Carcinoma escamocelular de cabeza y cuello recurrente Pregunta 6. Qué piensa de las combinaciones potenciales con cetuximab (taxanos, estudio RTOG 0234)? La sinergia es alta, en la experiencia del Dr. Mesía. RTOG 0234 (Fase II) H&Nca E III / IV Resecado Cetuximab + RT + Cisplatino R Cetuximab + RT + Docetaxel

Carcinoma escamocelular de cabeza y cuello recurrente Pregunta 9. Cuál es el papel del cetuximab + RT en pacientes previamente irradiados? Desconocido. En su centro, el Dr. Mesía está comenzando a reirradiar pacientes seleccionados – que puedan tolerar los 70 Gy, con más de 1 año de terminado el tratamiento previo. Estos pacientes reciben quimioterapia radiosensibilizante con cisplatino o cetuximab. Pero la experiencia es muy limitada, menos de 10 pacientes.

Carcinoma escamocelular de cabeza y cuello recurrente Pregunta 10. Qué piensa de los resultados de otras alternativas terapeuticas como el PF0299, el zalutumumab y el afatinib? De eso habló el Dr. Mesía en el evento principal. Sólo tuvo palabras amables para el afatinib (anti EGFR / anti HER2) que tiene buenas tasas de respuesta, aunque con diarrea importante.

Carcinoma escamocelular de cabeza y cuello recurrente Pregunta 11. Cómo afecta el estado de PVH o p16 el tratamiento? – Quimiosensibilidad /Radiosensibilidad De ninguna forma, en este momento. Los tumores asociados a PVH tienen un mejor pronóstico. Es posible que algunos de estos pacientes que hoy son tratados con quimiorradioterapia, obtengan el mismo beneficio con radioterapia (N1/N2a). 12. Se debe realizar p16 sólo a tumores orofaríngeos, a ninguno, a todos los tumores de cabeza y cuello? Sólo a los orofaríngeos. En su centro, se realiza la determinación por FISH en forma rutinaria.

PET-CT (28.06.2011) : Negativo para enfermedad metastásica Cetuximab + Radioterapia (12.08.2011) – recibió 45 cGy. La dosis de radioterapia administrada es probablemente INSUFICIENTE para el control a largo plazo de la enfermedad (es infortunado que el paciente no haya tolerado más allá de esa dosis).

Comentario final (Mauricio Lema) Después de esta actividad, haré lo siguiente con un paciente joven, no fumador con carcinoma orofaríngeo localmente avanzado, no resecable: PET inicial para detectar ese 30% con enfermedad sistémica que no se establece con otras tecnologías. Determinación del PVH por inmunohistoquímica por p16, con valor pronóstico actual (y posiblemente predictivo en el futuro) Le daría quimioterapia de inducción con Cisplatino + Taxano + Fluoruracilo (ie, DCF) por 3-4 meses Si no hay respuesta de más del 50%, no consideraría tratamiento con intención curativo. Consolidaría con aprox. Radioterapia con 70 Gy, con IMRT si la dosis recibida a parótida contralateral supera los 26 Gy con otras tecnologías. Utilizaría cisplatino o cetuximab durante la fase de radioterapia. Ante cualquier toxicidad importante con el cisplatino durante la fase de inducción, utilizaría cetuximab (bajo umbral de cambio) Resecaría, no biopsiaría, cualquier lesión residual. PET de control a las 8-12 semanas En la recaída no resecable... Evaluaría la verdadera posibilidad de re-irradiar con dosis completa (70 Gy). Si es factible, procedería con radioterapia (con cetuximab o cisplatino... El que no haya recibido previamente junto con radioterapia) Si no es factible, se iniciaría quimioterapia paliativa con el protocolo EXTREME (cisplatino / fluoruracilo / cetuximab). Siembre y cuando el intervalo libre de tratamiento sea superior a 1 año.

Muchas Gracias