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HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA

ESTEROIDES SUPRARRENALES Mineralocorticoides Aldosterona Glucocorticoides Cortisol Andrógenos Testosterona(estrógenos)

HSC Anomalía genética (A Recesivo) de la síntesis (bloqueo total o parcial) del cortisol (y aldosterona) que conlleva una hipersecreción permanente de ACTH.

EPIDEMIOLOGIA HSC FORMA CLASICA 1/15.000 nacidos vivos

BIOSINTESIS DEL CORTISOL FORMAS EN FUNCION DEL DEFICIT ENZIMATICO Déficit 21- α- HIDROXILASA: P450c21 Déficit 11 - β – HIDROXILASA: P450c11 Déficit 3 -ß - HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA Déficit 17 -α – HIDROXILASA: P450c17 Hiperplasia lipoidea congénita Déficit P450 oxidorreductasa 90-95% 5-8% ACTH

Déficit de P450 oxidorreductasa* Síndrome Antley-Bixler: Craneosinostosis con atresia/estenosis coanas Sinostosis radiohumeral Curvatura femoral Artrogriposis Frente grande y prominente Nariz plana Hipoplasia de la parte media de la cara Orejas displásicas Aracnodactilia y camptodactilia Malformaciones cardíacas, vertebrales, urogenitales VARONES: Infraviririlización genital externa pero incluso normales. MUJERES: Virilización de genitales externos, casi no existe desarrollo puberal. *Krone N et al. Genotype-Phenotype Analysis in Congenital Adrenal Hyperplasia due to P450 Oxidoreductase Deficiency. JCEM 2011

DEFICIT DE 17-α-HIDROXILASA/17,20-LIASA Niñas: retraso puberal, amenorrea Niños: fenotipo femenino o ambigüedad Frecuencia: 1:50.000 RN vivos Inadvertida normalmente hasta la adolescencia Hipertensión arterial, hipopotasemia PROGESTERONA, 11-desoxicorticosterona y corticosterona aumentados XY, hábito eunucoide, infravirilización, criado como mujer.

DEFICIT DE 3β-HIDROXIESTEROIDE- DESHIDROGENASA Trastorno de la diferenciación sexual en niños y niñas Ausencia de virilización adecuada en niños Hipogonadismo hipergonadotrófico Cierta virilización en niñas Existen formas pierde sal Existen formas de presentación tardía en niñas Alerta: pubarquia precoz, clitoromegalia, EO α TEST de ACTH: 17-OH-pregnenolona muy elevada y 17OH Pregnenolona/17OHP > 2DS

DEFICIT DE 21-HIDROXILASA Colesterol Desoxicorti- costerona Corticos- terona Pregnenolona Progesterona Aldosterona 17-Hidroxi- Pregnenolona 17-Hidroxi- Progesterona Desoxicortisol Cortisol Dehidroepi- androsterona Androstendiona Estrona Androstendiol Testosterona Estradiol

DEFICIT DE 21-OH FALLO ENZIMATICO QUE CONDICIONA: PSEUDOHERMAFRODITISMO EN NIÑAS PSEUDOPUBERTAD PRECOZ EN VARONES

DEFICIT DE 21-OH FORMAS CLINICAS CLASICA CON PERDIDA SALINA CLASICA VIRILIZANTE SIMPLE NO CLASICA (DE PRESENTACION TARDIA) SINTOMATICA ASINTOMATICA (CRIPTICA)

FORMA CLASICA VIRILIZANTE SIMPLE DEFICIT DE 21-OH FORMA CLASICA VIRILIZANTE SIMPLE NIÑOS CONDICIONA PSEUDOPUBERTAD PRECOZ GENERALMENTE SON NORMALES AL NACER MACROGENITOSOMIA TESTICULOS DE TAMAÑO NORMAL TALLA ALTA PARA SU EDAD

Pubarquia + Macrogenitosomía

Pubarquia + Macrogenitosomía

FORMA CLASICA VIRILIZANTE SIMPLE DEFICIT DE 21-OH FORMA CLASICA VIRILIZANTE SIMPLE NIÑAS CONDICIONA PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO HABITUALMENTE SE FORMA SENO UROGENIAL TALLA ALTA PARA SU EDAD ORGANOS INTERNOS FEMENINOS

GRADOS DE VIRILIZACIÓN ESTADIOS DE PRADER Ligero Intermedio Intenso Extremo Normal GRADOS DE VIRILIZACIÓN Hipertrofia de clítoris Clítoris muy hipertrofiado. Seno urogenital Importante hipertr. clítoris, fusión labios mayores y seno urogenital único Importante hipertr. clítoris con hipospadias perineal, fusión de labios con apariencia escrotal Apariencia genitales masculinos M Pombo. Tratado de Endocrinología Pediátrica

SENO UROGENITAL

SENO UROGENITAL Prader IV

SENO UROGENITAL

SENO UROGENITAL

DEFICIT DE 21-OH FORMA CLASICA CON PERDIDA SALINA Grado máximo de inactividad enzimática COMIENZO DEL PROCESO SOBRE LA SEGUNDA SEMANA CLINICA: VOMITOS, ANOREXIA,PERDIDA DE PESO, DESHIDRATACION,SHOCK Na K RENINA

DIAGNOSTICO DEL DEFICIT DE 21-OH ESTUDIO GENETICO MOLECULAR TEST DE ACTH 17-HIDROXIPROGESTERONA ACTH Cortisol Desoxicorticosterona 11- Desoxicortisol 17-Hidroxipregnenolona DHA Androstendiona FISH: Cromosoma Y Ecografía pélvica Uretrografía ESTUDIO GENETICO MOLECULAR

138 pacientes 122 NC 16 C 6 NUEVAS MUTACIONES Mutaciones encontradas y distribución de los alelos mutados según el fenotipo de la enfermedad 266 234 14 18 TOTAL   1 (0·37)    1 (7·14) Dup M473_R479 dup*   2 (0·75)   1 (0·42) P463L*  10 (3·75)  10 (4·27) P453S   7 (2·63)   3 (1·28)  3 (16·66) R444X* R356Q R356W D322G* Q318X, R483W   2 (0·85) Q318X, R356W   6 (2·25)  4 (22·22) Q318X  1 (5·55) V281L, F306+1nt   4 (1·50)   4 (1·70) F306+1nt W302S* 168 (63·15) 168 (71·79) V281L   3 (1·12) I236N, V237E, M239K 8 muts  4 (28·57) I172N G110del8nt I2G, P453S I2G, E400D I2G, Q318X I2G, G110del8nt, V281L I2G, G110del8nt  16 (6·01)  5 (27·77) I2G I46+1nt* P30L  15 (5·63)  12 (5·12)  2 (11·11) Del/Conv Total NC VS PS Número de alelos (%) Alelos mutados 138 pacientes 122 NC 16 C 6 NUEVAS MUTACIONES L. Loidi, C. Quinteiro, S. Pajares, J. Barreiro, DG. Lestón, J. M. Cabezas-Agrícola, A. M. Sueiro, D. Araujo-Vilar, L. Castro-Feijóo, J. Costas, M. Pombo, F. Domínguez. High variability in CYP21A2 mutated alleles in Spanish 21-hydroxylase deficiency patients, six novel mutations and founder effect. Clin Endocrinol 2006; 64: 330.

Actividad residual (%) MUTACIONES PUNTUALES MAS FRECUENTES POR CONVERSION ENTRE GEN Y PSEUDOGEN Mutación Exón/intrón CYP21A2 Actividad residual (%) Forma clínica P30L Exón 1 30-60 NC I2 splice Intrón 2 <2 PS Del 8 net Exón 3 I172N Exón 4 3-7 VS Cluster Exón 6 V281L Exón 7 20-50 Ins T Q318X Exón 8 R356W 2 PS/VS P453S Exón 10 R483P 1-2 PS: Pérdida de sal; VS: Virilización simple; NC: No clásica M Pombo. Tratado de Endocrinología Pediátrica

PRETERMINO: Niveles aumentados, relacionar con edad gestacional CRIBADO NEONATAL* VALORES DE 17- OHP SOSPECHA: >10 ng/ml PATOLOGICO: >20 ng/ml REPETIR: 10-20 ng/ml PRETERMINO: Niveles aumentados, relacionar con edad gestacional *Coulm B et al. Efficiency of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia due to 21-hidroxylase deficiency in children born in mainland France between 1996 and 2003. Arch Pediatr Adolesc Med 2012;166:113120.

International Journal of Pediatric Endocrinology 2010 CRIBADO NEONATAL* Debe incorporarse en todos los programas La mayoría de los programas usan DELFIA Los valores deben corregirse por la edad de gestación Se recomienda una prueba de segundo nivel confirmatoria para eliminar falsos positivos: cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem Auchus RJ et al. Guidelines fot the development of comprehensive care centers for congenital adrenal hyperplasia: Guidance from the CARES Foundation initiative. International Journal of Pediatric Endocrinology 2010

FORMAS NO CLASICAS DE DEFICIT DE 21– OH ALTERACION DE COMPORTAMIENTO AUTOSOMICO RECESIVO MAS FRECUENTE DE LOS SERES HUMANOS

FORMAS NO CLASICAS DE DEFICIT DE 21-OH ALERTAS CLINICAS PUBARQUIA PRECOZ HIRSUTISMO CLITOROMEGALIA ACNE CALVICIE MENARQUIA RETRASADA OLIGOMENORREA AMENORREA SECUNDARIA INFERTILIDAD

DEFICIT DE 21-HIDROXILASA Gravedad clínica y biológica Formas clásicas Formas no clásicas Acné Virilizantes puras Hirsutismo Pseudopubertad precoz Pérdida salina Esterilidad Feto Lactante Infancia Adolescencia Adulto M Pombo. Tratado de Endocrinología Pediátrica

HIPERTROFIA DE CLITORIS

INCIDENCIA EN LA ADRENARQUIA PREMATURA ES >7% FORMAS NO CLASICAS DE DEFICIT DE 21– OH INCIDENCIA EN LA ADRENARQUIA PREMATURA ES >7% Frecuencia en Galicia: 1/200 RN MUTACION MAS FRECUENTE: Val281Leu

>10 ng/mL TEST DE ACTH FORMAS NO CLASICAS DE DEFICIT DE 21 – OH DEFICIT DE 21 – HIDROXILASA 17α – hidroxiprogesterona DEFICIT DE 11ß – HIDROXILASA 11 – desoxicortisol >10 ng/mL Otras causas de virilización: medir andrógenos suprarrenales (DHA, androstendiona)

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO PRENATAL EXPERIMENTAL Y NO RECOMENDADO EXCEPTO ENSAYO CLÍNICO

PRENATAL TREATMENT OF CAH SHOULD BE ABANDONE We will not know the real outcome of prenatal treatment of CAH until large numbers of the needlessly treated fetuses reach adulthood and are studied in detail. The only proven benefit of prenatal treatment of CAH is that it can eliminate the need for plastic reconstructive surgery of the virilized genitalia in 1 out of 8 treated fetuses. Recent advances in genital reconstruction that permit complete repair in a single operation before 6 months of age have now reduced the motivation to employ prenatal pharmacology of unproven safety. The accumulating evidence that prenatal exposure to dexamethasone has mild but harmful effects on the developing brain of the 7 of 8 fetuses treated needlessly should clearly indicate that prenatal treatment of CAH is fraught with ethical (and possibly legal) problems. It is this author’s opinion that this experimental treatment is not warranted and should not be pursued, even in prospective clinical trials. Complete article can be found at www.endo-society.org/endo_news/tri_point_series.cfm/ Click: Prenatal Treatment of Classic CAH: Pro vs. Con (Part 1 and Part 2)

TRATAMIENTO DEL DEFICIT DE 21-OH FORMA CLASICA HIDROCORTISONA…… ……………………… 10-15 mg/m²/día Estrés moderado...................................... X 2 Estrés grave.............................................. X 3 9α-FLUORHIDROCORTISONA....................... 0,10-0,15 mg/día FORMA NO CLASICA HIDROCORTISONA........................................ 5-10 mg/m²/día

* http://www.ijpeonline.com/content/2012/1/1 CIRUGÍA* No realizar cirugía mayor basada exclusivamente en razones estéticas La apariencia durante la infancia se considera menos importante que la funcionalidad La cirugía del clítoris y la vaginoplastia debe esperar hasta, por lo menos, la pubertad * http://www.ijpeonline.com/content/2012/1/1

MONITORIZACION TRATAMIENTO 17-OH P*, Δ, T VC cada 6 meses EO *Niveles de 17-OH P entre 4 y 10 ng/ml Toma por la mañana, antes de medicación

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO PRENATAL PACIENTES CON HSC NO CLÁSICA SIN SÍNTOMAS: NO REQUIEREN TRATAMIENTO. LA HSC NO CLASICA NO REQUIERE TRATAMIENTO DE COBERTURA, SALVO EN AQUELLOS CASOS QUE RECIBEN TRATAMIENTO

DEFICIT DE 11β-HIDROXILASA Colesterol Desoxicorti- costerona Pregnenolona Progesterona Corticosterona 17-Hidroxi- Pregnenolona 17-Hidroxi- Progesterona Desoxicortisol Cortisol Dehidroepi- androsterona Androstendiona Estrona Androstendiol Testosterona Estradiol

DEFICIT 11ß HIDROXILASA 5-8 % de los casos SOBREPRODUCCION DE ANDROGENOS Y MINERALOCORTICOIDES CLINICA IGUAL QUE DEFICIT DE 21-OH SIN PERDIDA DE SAL HIPERTENSION: 2/3 de los casos clásicos DESOXICORTISOL ELEVADO

DEFICIT DE 11 β HIDROXILASA FORMA NO CLASICA Leve virilización y pseudopubertad precoz en la infancia Presentación similar SOP en mujeres adultas

Modelo tridimensional de CYP11B1 Port. heterocigót. Forma clásica The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 95, No. 2 779-788 Functional Consequences of Seven Novel Mutations in the CYP11B1 Gene: Four Mutations Associated with Nonclassic and Three Mutations Causing Classic 11β-Hydroxylase Deficiency Silvia Parajes, Lourdes Loidi, Nicole Reisch, Vivek Dhir, Ian T. Rose, Rainer Hampel, Marcus Quinkler, Gerard S. Conway, Lidia Castro-Feijóo, David Araujo-Vilar, Manuel Pombo, Fernando Dominguez, Emma L. Williams, Trevor R. Cole, Jeremy M. Kirk, Elke Kaminsky, Gill Rumsby, Wiebke Arlt and Nils Krone