Seguridad de bosentan Bosentan, un antagonista oral y dual de los receptores de la endotelina, está indicado para el tratamiento de la HAP. Se ha comprobado que bosentan mejora la capacidad de esfuerzo, la hemodinámica y el retraso hasta el empeoramiento clínico. Entre los aspectos a tener en cuenta en la seguridad se cuentan: La posibilidad de lesiones hepáticas Efecto en la concentración de hemoglobina Retención de líquidos Teratogenia Bosentan es un antagonista oral y dual de los receptores de la endotelina. Se ha comprobado su eficacia por la mejoría de la capacidad de esfuerzo, la hemodinámica y el retraso hasta el empeoramiento clínico de los pacientes con HAP. Esta presentación se centra en los principales aspectos de seguridad a tener cuenta con bosentan, entre ellos, la posibilidad de lesión hepática, el efecto sobre la concentración de hemoglobina, la retención de líquidos y la teratogenia.

Seguridad y tolerancia de bosentan ESTUDIO 351 Y BREATHE-1: Acontecimientos adversos más frecuentes* (% de pacientes) Placebo (n = 80) Bosentan (n = 165) Corregido para placebo Aumento enzimas hepáticos Edema de piernas / edema Rubor Nasofaringitis Hipotensión Pacientes con  1 acont. adv. 2,5 8,8 5,0 7,5 3,8 93,8 8,5 13,9 9,1 10,9 6,7 94,5 6,0 5,2 4,1 3,4 2,9 0,7 En general, bosentan es bien tolerado. * Acontecimientos adversos producidos en  5% de los pacientes con bosentan y con una diferencia corregida según el placebo del  2%.

Seguridad y tolerancia de bosentan ESTUDIO 351 Y BREATHE-1: Acontecimientos adversos causantes de retirada del estudio n (%) Placebo (n = 80) Bosentan (n = 165) Aumento de enzimas hepáticos Agravamiento de HAP Insuficiencia cardíaca Síncope Pacientes con 1 acontec. adv. 6 (7,5) 1 (1,3) 2 (2,5) 8 (10,0) 3 (1,8) 2 (1,2) 9 (5,5) El aumento de los enzimas hepáticos fue el único suceso que causó una mayor proporción de interrupciones del tratamiento con bosentan en comparación con el placebo; sin embargo, esto se produjo en un porcentaje bajo de pacientes. El agravamiento de la HAP fue la razón más frecuente de abandono en el grupo que recibió placebo.

Posibilidad de lesiones hepáticas Bosentan puede producir aumentos de las transaminasas hepáticas Incidencia global: 10-16% bosentan frente a 3% placebo. La incidencia y la gravedad están en función de la dosis. Característicamente asintomáticas. Se produce principalmente en las 26 primeras semanas de tratamiento. Completamente reversible al cesar el tratamiento. Ningún paciente ha mostrado secuelas por los aumentos inducidos por bosentan de las transaminasas hepáticas. La diapositiva muestra aspectos importantes relacionados con la posibilidad de lesión hepática con bosentan.

Lesión hepática Mecanismo de acción Inhibición competitiva de la bomba de exportación de sales biliares, causante de acumulación de sales biliares en el hepatocito. Apoyado por: Pruebas preclínicas1 Compatible con presentación clínica (asintomática o colestática) Aumento de sales biliares en suero de algunos pacientes Aumento de incidencia con tratamiento concomitante con gliburida La gliburida inhibe la bomba exportadors de sales biliares 1. Fattinger K, y cols. Clin Pharmacol Ther 2001ö69:223-31. El mecanismo de la lesión hepática consiste en que bosentan es un inhibidor competitivo de la bomba de exportación de sales biliares, causante de una acumulación de sales biliares en el hepatocito. Esto causa lesión del hepatocito, resultante en lisis y liberación de sus transaminasas, así como de sales biliares, en la sangre. La presentación clínica es asintomática o colestática en la gran mayoría de los casos, lo que apoya el mecanismo de inhibición competitiva de la bomba de exportación de sales biliares. La gliburida también inhibe la bomba; por lo tanto, hay un aumento de la incidencia con el tratamiento concomitante con gliburida.

Lesión hepática Mecanismo de acción Competición con el sitema de transporte de sales biliares que causa acumulacuión de sales biliares Plasma Hepatocito Bilis Bosentan + Metabolitos Bosentan Bosentan BSEP Sales biliares En esta diapositiva se muestra una representación del mecanismo de lesión hepática con bosentan. Como se describe en la diapositiva anterior, el mecanismo de la lesión hepática consiste en que bosentan es un inhibidor competitivo de la bomba de exportación de sales biliares, causante de la acumulación de sales biliares en el hepatocito. Esto causa lesión del hepatocito, resultante en lisis y liberación de sus transaminasas, así como de sales biliares, en la sangre. Sales biliares [Sales biliares] ALT AST

Disminución de la concentración de hemoglobina En los estudios clínicos se ha descrito una reducción modesta (0,9 g/dl frente a 0,1 g/dl) de la concentración de hemoglobina. Disminuciones clínicamente importantes de la Hb Bosentan 3,0% frente a placebo 1,3% No hay indicios de depresión medular. Probablemente debido a redistribución de líquidos por la vasodilatación, que causa hemodilución. Se produce característicamente en las cuatro primeras semanas de tratamiento.

Retención de líquidos Se refleja en aumento de peso, edema de piernas y disminución de la concentración de Hb. Debida probablemente a aumento de la permeabilidad capilar. Se recomienda el tratamiento con diuréticos en pacientes con indicios de retención de líquidos incluso antes de iniciar bosentan o si el edema se produce durante el tratamiento. Slide added by Actelion / new notes

Teratogenia Teratogenia relacionada con la dosis Efecto de clase Se ha descrito en estudios de reproducción en ratas, a concentraciones plasmáticas > 1,5 veces las concentraciones plasmáticas terapéuticas en seres humanos. Efecto de clase Slide added by Actelion / new notes Bosentan es teratógeno; por lo tanto, no debe administrarse a las mujeres embarazadas. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos adecuados de anticoncepción.

Recomendaciones sobre el tratamiento y la monitorización de bosentan Tratamiento de inicio Dosis inicial: 62,5 mg cada 12 horas durante 4 semanas Dosis de mantenimiento: 125 mg cada 12 horas Anticoncepción en mujeres en edad fértil Se recomiendan pruebas de embarazo antes del tratamiento y cada mes. Necesidad de utilizar método anticonceptivo fiable, alternativo o adicional, distinto a los orales (debido a posible interacción medicamentosa entre los anticonceptivos hormonales y bosentan). NEW / NEW notes Bosentan en tabletas se toma cada 12 horas (por la mañana y por la noche), con o sin alimentos.

Recomendaciones sobre el tratamiento y la monitorización de bosentan Monitorización del tratamiento ALT/AST Antes del tratamiento y cada mes (y 2 semanas después de cada aumento de dosis). Concentraciones de hemoglobina antes del tratamiento; después, evaluaciones mensuales, trimestrales y cuatrimestrales. Vigilar los signos de retención de líquidos (p. ej., aumento de peso); si es necesario, tratar con diuréticos. NEW / NEW notes A las medidas terapéuticas de rutina a tomar en estos pacientes se puede incorporar la monitorización (INR / bioquímica).

Recomendaciones en caso de lesión hepática Concentaciones ALT/AST Recomendaciones sobre el tratamiento y la monitorización >3 y < 5 x lím. sup. norm. Reducir la dosis o interrumpir el tratamiento y monitorizar ALT/AST por lo menos cada 2 semanas. >5 y < 8 x lím. sup. norm. Interrumpir el tratamiento y monitorizar ALT/AST por lo menos cada 2 semanas. >8 x lím. sup. norm. Interrumpir bosentan. No se recomienda reintroducir bosentan. NEW / NEW notes Recomendaciones en caso de aumento de la AST/ALT. >3 y ≤ 5 x lím. sup. norm.: Si se confirma en la repetición de la prueba, reducir la dosis diaria o interrumpir el tratamiento. Determinar la ALT/AST cada 15 días; si vuelven a los valores anteriores al tratamiento, se puede plantear la reintroducción de Tacleer según las recomendaciones de SPC. >5 y ≤ 8 x lím. sup. norm.: Si se confirma en la repetición de la prueba, cesar el tratamiento. Monitorización y posible reintroducción, como más arriba. Determinar la ALT/AST cada 15 días; si vuelven a los valores anteriores al tratamiento, se puede plantear la reintroducción de Tacleer. >8 x lím. sup. norm.: El tratamiento debe detenerse y no se recomienda la reintroducción.

Seguridad de bosentan Resumen Los riesgos potenciales se pueden abordar con monitorización adecuada de la función hepática, Hb y embarazo. Bosentan es bien tolerado. Bosentan oral es un avance significativo en el tratamiento de los pacientes con HAP. NEW / NEW notes