Dra. María Sofía Giménez AMINOACIDURIAS I Tema 11 (Bolilla10) Dra. María Sofía Giménez mgimenez@unsl.edu.ar

TEMA 11: Hiperfenilalaninemias. Fenilcetonuria clásica. Diagnóstico. Hiperfenilalaninemia materna. Tirosinemias. Tirosinemia hereditaria del recién nacido. Albinismo. Clasificación. Diagnóstico bioquímico y molecular.

ALTERACIONES MÁS FRECUENTES AMINOACIDURIAS GRUPO DE ENFERMEDADES CONGÉNITAS, CARACTERIZADAS POR LA ELIMINACIÓN POR ORINA DE GRANDES CANTIDADES DE AMINOÁCIDOS. ALTERACIONES MÁS FRECUENTES EN LOS SISTEMAS ENZIMÁTICOS EN LOS SISTEMAS DE TRANSPORTE, ESPECIALMENTE A NIVEL RENAL

CLASIFICACIÓN A- HIPERFENILALANINEMIAS - FENILCETONURIAS - TIROSINEMIAS - ALBINISMO B- SISTEMAS DE TRANSPORTE ALTERADOS - CISTINURIA - HARTNUP - FANCONI C- ACIDEMIAS ORGANICAS - ALCAPTONURIA - DE CADENA RAMIFICADA - LÁCTICO ACIDEMIAS

FENILCETONURIA ES UNA ENFERMEDAD CONGÉNITA DEL METABOLISMO CARACTERIZADA POR EL AUMENTO DE FENLALANINA EN SANGRE. SE TRASMITE EN FORMA AR ESTA DETERMINADA POR MUTACIONES EN EL GEN QUE CODIFICA PARA LA ENZIMA FENILALANINA HIDROXILASA CLASIFICACIÓN CLÁSICA DEFICIENCIA DE FENILALANINA HIDROXILASA ATÍPICAS DEFICIENCIA DE DIHIDROPTERIDINA REDUCTASA DEFICIENCIA DE L-ERITRO-7,8-DIHIDROBIOPTERINA

Déficit de fenilanina hidroxilasa Incidencia: 1: 10.000-1:20.000 Herencia autosómica recesiva Gen en el cromosoma 12q Eliminación urinaria de ácido fenilpirúvico

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DEL RECIEN NACIDO IRRITABILIDAD, ATAQUES EPILÉPTICOS Y VÓMITOS. MANIFESTACIONES EN LA PIEL: ECZEMA GENERALIZADO, DISMUNICIÓN DE LA PIGMENTACIÓN DE LA PIEL. LOS BEBÉS GENERALMENTE TIENEN UN OLOR CARACTERÍSTICO A RATÓN DEBIDO A LA PRESENCIA DE ÁCIDO FENILACÉTICO EN ORINA Y SUDOR. PRESENTAN MICROCEFALIA Y RETRASO EN EL DESARROLLO, CON DESCALCIFICACIÓN DE LOS HUESOS LARGOS. CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS, MIELINIZACIÓN INCOMPLETA FENILALANINA ATRAVIESA LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA.

CAUSAS DE LA DISFUNCIÓN CEREBRAL DISMINUCIÓN DE LAS AMINAS BIOGENAS, POR DISMINUCIÓN DE SU PRECURSOR: TIROSINA DISMINUCIÓN DE SEROTONINA EN CEREBRO PORQUE EL ÁC. FENILPIRÚVICO INHIBE A LA 5’-HIDROXITRIPTOFANO DESCARBOXILASA. LOS METABOLITOS SECUNDARIOS INHIBEN A LA GLUTÁMICO DESCARBOXILASA DISMINUYENDO LA CONCENTRACIÓN DE GABA Y DOPA DESCARBOXILASA CAYENDO LOS NIVELES DE ADRENALINA, NORADRENALINA Y DOPAMINA EL PROCESO DE MIELINIZACIÓN SE ALTERA POR MODIFICACIONES EN LA RELACIÓN DE SULFÁTIDOS Y CEREBRÓSIDOS DE LA MIELINA.

SE PUEDE DISCONTINUAR A PARTIR DE LOS TRATAMIENTO Dietético: Reducción del aporte de alimentos que contienen fenilalanina Fórmula exenta de fenilalanina Se puede mantener Lactancia materna Dieta a base de proteínas vegetales ( no frutos secos ni soja) Suplementos de tirosina Mantener concentración de fenilalanina plasmática < 360 mmol/l SE PUEDE DISCONTINUAR A PARTIR DE LOS 5 AÑOS

Diagnóstico Precoz: “screening neonatal”. Se inició en España en 1968 (Granada). Cobertura nacional 99 % de los r.n. Test de Guthrie: inhibición competitiva del crecimiento bacteriano (Bacilo subtilis + b- tienilalanina). Papel de filtro con sangre de talón (2º-3º día de vida) Determinación semicuantitativa por cromatografía en papel Comprobación de los resultados anómalos por cuantificación de la fenilalanina plasmática

DIAGNÓSTICO -DETERMINACIÓN DE ÁCIDO FENILPIRÚVICO POR EL MÉTODO DEL CLORURO FÉRRICO PRUEBA DE SOBRECARGA CON FEN: L-FEN (0.1G/KG), SE DETERMINA LA CONC. DE TIR  EL ENFERMO DEMORA 14 DÍAS PARA ELIMINAR LA SOBRECARGA, UNA PERSONA SANA EN 24 HS ELIMINA LA SOBRECARGA BIOPSIA HEPÁTICA: DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DETERMINACIÓN DE FEN POR ESPECTROFLUOROMETRÍA: DETECTA HASTA 2MG% EN LA PRIMERA SEMANA DE VIDA Y HASTA 4 MG% DESPUÉS DE LA PRIMERA SEMANA. LOS ESTUDIOS BIOQUÍMICOS REVELAN UN AUMENTO DE FEN EN SANGRE DE HASTA 35 MG/100ML (VN: 2MG/100ML)

FENILCETONURIA ATÍPICA LOS ENFERMOS PRESENTAN CONCENTRACIONES DE FEN PLASMÁTICA AUMENTADAS LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DE FEN HIDROXILASA ES NORMAL, PERO SE ENCUENTRAN DISMINUÍDOS LOS COMPUESTOS DEL TIPO BIOPTERINA SE OBSERVA DEFICIENCIA DE BH4 POR: * DEFICIENCIA DE DIHIDROPTERIDINA REDUCTASA * DEFICIENCIA DE L- ERITRO-7,8-DIHIDROBIOPTERINA (BH2)

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO: RETARDO MENTAL NO RESPONDE AL TRATAMIENTO DIETARIO MUEREN A TEMPRANA EDAD, CON CONVULSIONES, HIPOTONÍA Y PÉRDIDA DE PESO BH4 ES FACTOR DE FEN HIDROXILASA Y DE TRIPTOFANO-5-HIDROXILASA (SÍNTESIS DE NEUROTRANSMISORES)

DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO 1- SOBRECARGA DE FEN  MEDIR TIR Y RELACIONAR FEN/TIR 2- ADMINISTRACIÓN DE BH4  CAE FEN EN DEF. DE DHPR 3- ADMINISTRACIÓN DE BH2  CAE FEN EN DEF. DE BH2 4- DOSAJE DE NEOPTERINA Y BIOPTERINA EN ORINA  POR CROMATOGRAFÍA 5- ACTIVIDAD ENZIMÁTICA EN BIOPSIA DE HÍGADO O CULTIVO DE FIBROBLASTOS 6- MEDICIÓN DE SEROTONINA Y ÁC. INDOLACÉTICO EN ORINA

DEFICIENCIA DE DIHIDROPTERIDINA REDUCTASA (nmol NADH/min/mg HB) Adultos normales (hombres) 0.84 ± 0.17 Adultos normales (mujeres) 0.93± 0.23 HETEROCIGOTOS (HOMBRES) 0.30± 0.04 HETEROCIGOTOS (MUJERES) 0.45± 0.03

Albinismo Tirosinemia Tema 11