La interacción con otras drogas: interacción metabólica José Antonio González Correa Farmacólogo Clínico Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. UMA

INTERACCIONES Sustancias que producen adicciones Alcohol Alucinógenos Benzodiacepinas y otros hipnosedantes Cannabis Cocaína y anfetaminas no alucinógenas "Éxtasis" y otras drogas de síntesis Inhalantes Nicotina (tabaco) Opioides: heroína y otros Arilciclohexilaminas

INTERACCIONES I. Fármaco-fármaco Farmacéuticas Físico-químicas Farmacodinámicas Farmacocinéticas I. Fármaco-alimento

INTERACCIONES FARMACODINAMICAS FARMACOCINÉTICAS

Variaciones entre individuos en la respuesta al alcohol Farmacocinética: absorción, distribución y metabolismo del alcohol 3-4 veces Farmacodinámica: respuestas subjetivas y objetivas al alcohol 2-3 veces Casi la mitad de esta diferencia es genética

INTERACCIONES + + FARMACODINÁMICAS Área Ventral Tegmental (AVT) Núcleo accumbens (NAC) Control Dopamina Etanol + + Dopamina

I. FARMACODINÁMICA Bicapa Lipídica Extracelular Intracelular Etanol Poro canal iónico Extracelular barbitúricos GABA Etanol benzodiazepinas Bicapa Lipídica Cl- Cl- Intracelular

I. FARMACODINÁMICA Extracelular PO4 ATP Intracelular Etanol Kinasa Poro canal iónico Extracelular GABA Etanol PO4 ATP Kinasa Intracelular

I. FARMACODINÁMICA CONSECUENCIAS Fármacos antidepresivos Inhibidores de la recaptación de serotonina Analgésicos (morfina) Agonistas de receptor opiáceo Fármacos antipsicóticos Antagonistas del receptor de DA Fármacos anticonvulsivantes Moduladores GABAA Fármacos neurolépticos

I. FARMACOCINÉTICAS Absorción: Alteraciones de pH, adsorción, formación de quelatos, alteraciones del peristaltismo Distribución: Desplazamiento de fármacos unidos a proteínas Metabolismo: Inhibición enzimática inducción Enzimática Eliminación: alteración circulación enterohepática, alteración reabsorción tubular, alteración secreción tubular

Circulación sistémica: 30 min Tasa metabólica del etanol: 60-150 mg / kg / hora Eliminación: aire espirado, orina y sudor: 5-10%

BIOTRANSFORMACIÓN Proceso dinámico e irreversible Múltiples sistemas enzimáticos (hígado) Oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación CYP Factores que pueden modificar la metabolización: Fisicoquímicos Genéticos Farmacodinámicos Fisiológicos Bioquímicos

Metabolización Hepática

Sistema CYP450 Inhibidores Fármacos o sustancias que inhiben el metabolismo de un sustrato de un isoenzima del CYP450 Proceso competitivo e reversible El tiempo para el inicio y final depende de la vida media del inhibidor. Cuando desaparece el inhibidor el metabolismo regresa a la situación basal Hay inhibidores potentes, moderados o débiles No es necesario que un inhibidor sea sustrato del isoenzima.

Sistema CYP450 Inductores Fármacos o sustancias que incrementan la cantidad de enzima mediante el incremento de la transcripción del gen de la isoenzima, por lo que incrementa el RNA mensajero y por lo tanto la producción de proteína. Persiste varios días después de retirado el fármaco inductor. Un fármaco puede inducir varios genes a la vez.

¿De qué depende la relevancia clínica de una interacción metabólica? De la afinidad y/o saturación de los fenómenos de inducción. De la afinidad y/o saturación de los fenómenos de inhibición. De la existencia de vías metabólicas alternativas. De que la interacción farmacocinética derive en alteraciones farmacodinámicas. Del efecto farmacológico del medicamento afectado.

Metabolizado por · Hígado (80%) · Pulmones/Riñones (10%) · Otros sitios (10%)

Metabolismo Etanol Alcohol dehidrogenasa Sistema oxidativo microsomal : CYP (5-10 % a la oxidación del etanol en bebedores moderados, aumenta hasta 25 % en bebedores crónicos). Sistema catalasa-peroxidasa

ACETALDEHÍDO Acción tóxica directa Efectos sobre el sistema circulatorio Lentitud de su eliminación Aumento de RLO Déficit de vitaminas del grupo B

ALELOS RELACIONADOS CON MAYORES NIVELES ACETALDEHIDO ADH 2-2/ ADH 2-3/ ADH 3-1 Alcohol---------------------------------------------------->Acetaldehído ALDH2-2 Acetaldehído-----------------------------------> Acetato

Curva de alcoholemia Absorción 0.8 - Distribución 30-90 m 0.6 - Eliminación 0.4 - 0.2 - 8-10 horas 5-10 m l l l l l l Horas 1 2 3 4 5 6 7

Factores que influyen en la curva de alcoholemia Edad Consumo crónico de Alcohol Ayuno Sexo Tabaco Peso Interacciones con fármacos

Factores que influyen en la curva de alcoholemia (I) Edad A más edad más incremento de tejido adiposo menor volumen de distribución de alcohol incremento de alcoholemia

Factores que influyen en la curva de alcoholemia (II) Consumo crónico de alcohol Sujetos metabólicamente acostumbrados se facilita biotransformación decremento de alcoholemia Afectación funcional hepática disminución de metabolismo incremento de alcoholemia

Factores que influyen en la curva de alcoholemia (III) Ayuno Mayor absorción de Alcohol en intestino Menor tiempo de actuación de ADH gástrica incremento de alcoholemia Sexo Mujeres escaso metabolismo gástrico: mejor absorción mayor proporción relativa de tejido adiposo

Factores que influyen en la curva de alcoholemia (IV) Tabaco El consumo de cigarrillos facilita el metabolismo del alcohol decremento de la alcoholemia Peso Abundante tejido adiposo menor volumen de distribución de alcohol incremento de alcoholemia Delgados y de poca grasa volumen de distribución más amplio decremento de alcoholemia

Factores que influyen en la curva de alcoholemia (V) Interacciones con fármacos La alcoholemia es una constatación de la presencia de alcohol en sangre y no se ve alterada por el consumo simultáneo de otras sustancias Se puede modificar el efecto neurodepresor del alcohol facilitar conductas y comportamientos muy alterados

Alcohol-Interacción Metabólica

Alcohol-Interacción Metabólica F. activos SNC Potenciación efecto Consumo agudo Inhibición Consumo Crónico Inducción

Alcohol-Interacción Metabólica Potencian efectos de Etanol Anestésicos Antihistamínicos Barbitúricos Benzodiacepinas Meprobamato Opiáceos Fenotiacinas Disulfiram  alcoholemia Cimetidina (inhibe la ADH gástrica)

Alcohol-Interacción Metabólica 9-Tetrahidrocannabinol Alcohol: Picos más bajos Efecto más duradero Efecto aditivo

Alcohol-Interacción Metabólica Cocaína Disminución actividad carboxiesterasas Potenciación efectos + “Craving”

Alcohol-Interacción Metabólica Anfetaminas MDMA Alcohol CYP2D6 Incremento concentración plasmática Disminución concentración plasmática