Hidrocloruro de Bupropion - Zyntabac®

Presentación del tema: "Hidrocloruro de Bupropion - Zyntabac®"— Transcripción de la presentación:

1 Hidrocloruro de Bupropion - Zyntabac®
Farmacología y farmacocinetica Circulo de adicción a la nicotina Mecanismo de acción Eficacia Psosología Contraindicaciones Efectos adversos Embarazo y lactancia

2 Hidrocloruro de bupropion
1º fármaco sin nicotina que actúa sobre los componentes biológicos de la adicción a la nicotina. Fármaco de prescripción que ayuda a dejar de fumar a pacientes motivados. Significativamente más eficaz que los parches de nicotina. Reduce significativamente los síntomas de abstinencia y el ansia por fumar. Bien tolerado. NHC(CH3 ) 3 COCHCH3 • HCl Cl El hidroclururo de bupropion es el primer fámaco autorizado para combatir el tabaquismo que no contiene nicotina. La motivación es un factor clave para determinar el éxito de cualquier intervención para combatir el tabaquismo. Tras la aparición de informes anecdóticos de pacientes deprimidos que dejaron espontáneamente de fumar, se realizaron dos estudios piloto que analizaron la formulación de liberación inmediata de hidrocloruro de bupropión para evaluar la utilidad del fármaco como ayuda para dejar de fumar1,2 Los buenos resultados justificaron dos ensayos clínicos más extensivos, controlados por placebo, para evaluar la eficacia de bupropión LP (ZybanTM) como ayuda para dejar de fumar.3,4 La primera aprobación por parte de las autoridades reguladoras para el hidrocloruro de buopropion LP (ZybanTM) se recibió en los Estados Unidos en mayo de 1997, seguida por la de Canadá en julio de 1998. Aclaración: El nombre comercial del Hidrocloruro de bupropión LP en todos los países es Zyban®, a excepción de España donde el nombre comercial es Zyntabac® y Quomen®. 1. Ferry LH, Burchette RJ. J Addictive Dis 1994; 13 (4): 9A. 2. Ferry LH, Schopper V. J Invest Med 1996; 44 (1): 120A. 3. Hurt RD, Sachs DPL, Glover ED et al. N Engl J Med 1997; 337: 1195202. 4. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA et al. N Engl J Med 1999; 340: 68591.

3 Bupropion: Farmacología
Inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de la noradrenalina y dopamina. Actúa en el cerebro modificando los neurotransmisores implicados en el ciclo de la adicción a la nicotina y su abstinencia. Parámetros farmacocinéticos: Concentración máxima en plasma a las 3 horas de la administración oral. La concentración plasmática de equilibrio del bupropion y sus metabolitos se alcanza a los 5 y 8 días respectivamente. Principal metabolito: hidrocloruro de bupropion, derivado de la acción de la enzima CYP2B6. Vida de eliminación media: 21 horas. El bupropion actua en el cerebro modificando los neurotransmisores implicados en la adicción a la nicotina y su abstinencia 1,2 : Niveles de dopamina en el sistema mesolímbico 3-5 – implicados en el deseo de fumar Actividad dopaminérgica en el locus coeruleus 3,5,6 - implicada en los síntomas de abstinencia de la nicotina La semivida media de eliminación del bupropión es de 21 horas, según se ha determinado en varios estudios. Los alimentos no ejercen ningún efecto clínico significativo sobre la capacidad de absorción de bupropión. En estudios realizados in vitro se ha demostrado que el 84% de bupropión se une o fija a proteínas. La concentración plasmática en estado estable se alcanza al cabo de cinco días, en el caso de bupropión y de su principal metabolito activo (el hidroxibupropión), y al cabo de ocho días, en el de otros metabolitos que cuantitativamente son significativos. Mediante un proceso metabólico, el bupropión es transformado en hidroxibupropión por la isoenzima 2B6 del citocromo P450 (CYP2B6). Por tanto, existe la posibilidad de que el bupropion y otros fármacos que afectan a la CYP2B6 (como, por ejemplo, la orfenadrina y la ciclofosfamida) ejerzan interacción entre si. En 34 voluntarios sanos de ambos sexos se ha estudiado el efecto que el consumo de cigarrillos ejerce sobre las propiedades farmacocinéticas del bupropión; de estos 34 voluntarios, 17 eran fumadores crónicos y los otros 17 no eran fumadores. Tras la administración de una sola dosis de 150 mg de Zyntabac, no hubo ninguna diferencia entre ambos grupos, en cuanto se refiere a la concentración máxima (Cmáx), la semivida y el tiempo que se tardó en alcanzar la concentración máxima (Tmáx), el área determinada por la curva ("AUC") y el grado de aclaramiento de bupropión y de sus principales metabolitos. 1. Covey LS, Sullivan MA, Johnston JA et al. Drugs 2000; 59 (1): 2. Ferry LH. Primary Care Clinics in Office Practice 1999; 26 (3): 3. Ascher JA, Cole JO, Colin J-N et al. J Clin Psychiatry 1995; 56: 4. Nomikos GG, Damsa G, Wenkstern D et al. Neuropsychopharmacology 1989; 2: 5. Cooper BR, Wang CM, Cox RF et al. Neuropsychopharmacology 1994; 11: 6. Ferris RM, Cooper BR. J Clin Psychiatry 1993; 11 (1): 2-14.

4 Bupropion: Farmacocinética
Concentración plasmática máxima: 3 horas. Estado de equilibrio de bupropión y metabolitos: 5 y 8 días. Se metaboliza a hidroxibupropión principalmente por CYP2B6. Vida media de eliminación: 21 horas. Ampliamente metabolizado: <0.5% dosis se excreta inalterada. Sin efectos farmacocinéticos clinicamente significativos en asociación con: el hecho de fumar cigarrillos. la ingesta de comida. uso en combinación con nicotina. Se recomienda reducción de dosis (150 mg/d): Ancianos. Pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La semivida media de eliminación del bupropión es de 21 horas, según se ha determinado en varios estudios. Los alimentos no ejercen ningún efecto clínico significativo sobre la capacidad de absorción de bupropión. En estudios realizados in vitro se ha demostrado que el 84% de bupropión se une o fija a proteínas. La concentración plasmática en estado estable se alcanza al cabo de cinco días, en el caso de bupropión y de su principal metabolito activo (el hidroxibupropión), y al cabo de ocho días, en el de otros metabolitos que cuantitativamente son significativos. Mediante un proceso metabólico, el bupropión es transformado en hidroxibupropión por la isoenzima 2B6 del citocromo P450 (CYP2B6). Por tanto, existe la posibilidad de que el bupropion y otros fármacos que afectan a la CYP2B6 (como, por ejemplo, la orfenadrina y la ciclofosfamida) ejerzan interacción entre si. En 34 voluntarios sanos de ambos sexos se ha estudiado el efecto que el consumo de cigarrillos ejerce sobre las propiedades farmacocinéticas del bupropión; de estos 34 voluntarios, 17 eran fumadores crónicos y los otros 17 no eran fumadores. Tras la administración de una sola dosis de 150 mg de Zyntabac, no hubo ninguna diferencia entre ambos grupos, en cuanto se refiere a la concentración máxima (Cmáx), la semivida y el tiempo que se tardó en alcanzar la concentración máxima (Tmáx), el área determinada por la curva ("AUC") y el grado de aclaramiento de bupropión y de sus principales metabolitos.

5 Mecanismos de la adicción
Placer y otras recompensas Bupropion Nicotina Tolerancia Efecto agudo DA NA Normalidad Síntomas de abstinencia Abstinencia de nicotina Efecto crónico DA = dopamina NA = noradrenalina El bupropión actúa en los procesos de adicción de la nicotina ayudando a los fumadores a abandonar el tabaqísmo.1 Se cree que bupropión actúa sobre el mecanismo bioquímico de la adicción a la nicotina para ‘normalizar’ los niveles alterados del neurotransmisor y la actividad alterada de la neurona asociada que se producen cuando los fumadores regulares se abstienen de fumar: – modificando los niveles de dopamina en el sistema mesolímbico – alterando la actividad noradrenérgica en el locus coeruleus. Efectos dopaminérgicos: En estudios en animales, se ha descubierto que el hidrocloruro de bupropión incrementa los niveles de dopamina extracelular en el nucleus accumbens y refuerza la actividad dopaminérgica en el área tegmental ventral del cerebro medio por medio de la inhibición de la reabsorción.2-4 Se desconoce la importancia clínica exacta de este hecho. Cuando un fumador deja de fumar, la abstinencia de nicotina desemboca en la alteración de los niveles de dopamina.5 Bupropión parece estabilizar los niveles de dopamina de forma que regresan a niveles similares a los observados en los no fumadores.5 Efectos noradrenérgicos: En estudios en animales, se ha descubierto que bupropión reduce las tasas de excitación de las neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus.2,4,6 Estos efectos en la actividad noradrenérgica pueden ser responsables de la reducción de los síntomas de abstinencia asociada al uso de bupropión en la lucha contra el hábito de fumar.7 Fuente: Adaptado de Benowitz et al, CNS Drugs 2000. 1.Benowitz NL, Peng MW. CNS Drugs 2000; 13: 2.Ascher JA, Cole JO, Colin J-N et al. J Clin Psychiatry 1995; 56: 385401. 3.Nomikos GG, Damsa G, Wenkstern D et al. Neuropsychopharmacology 1989; 2: 4.Ferris RM, Cooper BR. J Clin Psychiatry 1993; 11 (1): 2-14. 5.Ferry LH. Primary Care Clinics in Office Practice 1999; 26 (3): 6.Cooper BR, Wang CM, Cox RF et al. Neuropsychopharmacology 1994; 11: 13341. 7.Glaxo Wellcome, datos en el archivo (estudio 405).

6 Bupropion: Acción sobre neurotransmisores implicados en la adicción a la nicotina
Altera la actividad noradrenérgica en la vía de la ‘abstinencia’ (locus coeruleus) Modifica la liberación de la dopamina en la vía de la ‘recompensa’ (sistema mesolímbico) Hidrocloruro de bupropión LP (nos referiremos a el como bupropión) es un inhibidor relativamente débil pero selectivo de la reabsorción neuronal de la dopamina y la noradrenalina, con un efecto mínimo en la serotonina, y no inhibe la monoamina oxidasa.1 No está del todo establecido el mecanismo exacto mediante el cual bupropión (Zyban® / Zyntabac®) refuerza la capacidad de los pacientes de abstenerse de fumar, se presupone que actúa directamente en las dos vías del cerebro, fundamentales en el proceso de la adicción a través de sus propiedades dopaminérgicas y noradrenérgicas. No obstante, no implica la sustitución de una forma de suministro de nicotina por otro. Se cree que la actividad dopaminérgica del bupropión afecta al área del cerebro implicada en las propiedades de refuerzo positivo de las drogas adictivas y en el desarrollo de la dependencia – vía de la ‘recompensa’.2,3 Se cree que sus efectos noradrenérgicos en el locus coeruleus – vía de la ‘abstinencia’ - desempeñan un papel en la abstinencia de la nicotina.2,3 1. Ascher JA, Coles JO, Colin J-N et al. J Clin Psychiatry 1995; 56: 2. Covey LS, Sullivan MA, Johnston JA et al. Drugs 2000; 59 (1): 3. Ferry LH. Primary Care Clinics in Office Practice 1999; 26 (3):

7 Estudios dosis - respuesta
Fase de seguimiento: hasta la semana 52 Periodo de tratamiento de 7 semanas Selección 2 semanas Bupropion 150 mg/día Placebo Día fijado para dejar de fumar Bupropion, 300 mg/día (150 mg dos veces al día) Bupropion 100 mg/día (50 mg dos veces al día) Inicio del tratamiento Todos los sujetos recibieron un breve asesoramiento en cada visita El estudio dosis-respuesta1 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, en grupos paralelos, controlado por placebo, realizado en 615 fumadores crónicos en tres centros diferentes de los Estados Unidos. Constó de tres fases: una fase de inicio de 2 semanas, un periodo de tratamiento de 7 semanas y posteriormente una fase de seguimiento hasta la semana 52. Los pacientes se asignaron aleatoriamente a uno de los cuatro tratamientos siguientes: – placebo, n=153 – hidrocloruro de bupropión LS 300 mg/día (150 mg todos los días durante 3 días, luego 150 mg dos veces al día), n=153 – hidrocloruro de bupropión LS 150 mg/día (150 mg todos los días), n=153 – hidrocloruro de bupropión LS 100 mg/día (50 mg dos veces al día), n=156 Se pidió a los pacientes que fijaran una fecha para dejar de fumar durante la 2ª semana de la terapia, normalmente el día 8. Ello se debe a que se requieren al menos 7 días para que los niveles de bupropión en plasma alcancen el estado de equilibrio. El tratamiento duró 7 semanas. No hubo reducción paulatina de la dosis al final del tratamiento. Todos los pacientes recibieron un breve asesoramiento individual sobre el abandono del hábito de fumar y la prevención de las recaídas. Se realizó un seguimiento de todos los pacientes hasta 1 año. 1. Hurt RD, Sachs DPL, Glover ED et al. N Engl J Med 1997; 337: Fuente: Hurt et al, N Engl J Med 1997.

8 Estudio Dosis-Respuesta Demografía / Características basales
Placebo Bupropion 100 mg/día Bupropion mg/día Bupropion 300 mg/día (n=153) (n=156) Edad (años) 43,0  10,7 44,1  10,5 45,0  11,8 % mujeres 59,5 58,2 50,3 50,6 Cigarrillos/día el último año 26,5  9,0 26,2  8,5 27,5  9,6 27,2  10,8 Puntuación CTF* 7,3  1,7 7,3  1,6 7,1  1,7 Intentos previos de dejar de fumar 3,7  5,0 3,5  3,4 4,2  6,5 4,3  5,4 * CTF: Cuestionario de Tolerancia Fagerström 42,3  11,3 Se asignó aleatoriamente un total de 615 fumadores de cigarrillos, no deprimidos al tratamiento en el ensayo de dosis-respuesta.1 Como muestra la diapositiva, los grupos estaban bien equilibrados en relación a datos demográficos y otras características basales.1 Algo más de la mitad (55%) eran mujeres.1 La edad media era de 44 años, con un intervalo de entre 20 y 79 años, aunque un menor número de pacientes se incluía en el extremo superior de la escala de edades.1 La dependencia a la nicotina de los pacientes se evaluó mediante el Cuestionario de Tolerancia de Fagerström (CTF), que proporcionó una puntuación media de 7,3 (rango de 2 a 10) en una escala de 0 a 11, donde 0 indica una dependencia mínima de la nicotina y 11 indica una dependencia grave de la nicotina.1 Los pacientes habían fumado una media de 27 cigarrillos diarios durante el año anterior (rango de 10 a 80) y habían intentado dejar de fumar con anterioridad aproximadamente 4 veces.1 1. Hurt RD, Sachs DPL, Glover ED et al. N Engl J Med 1997; 337: Fuente: Hurt et al, N Engl J Med 1997.

9 Estudio comparativo: Bupropion - TSN
Pourcentage smoking re start 100% Side effects Buproprion 11,9% Nicotine 6,6% Bupropion+ patch 80% patch 60% Placebo 40% 20% 0% weeks NB : In this study, as in standards patches were not given. Source : Jorenby NEJM 1999, 340, 685

10 Estudio comparativo: bupropion -TSN
Fase de seguimiento: hasta la semana 52 Periodo de tratamiento de 9 semanas Selección 2 semanas Parche de nicotina (21 mg/día) Placebo Día fijado para dejar de fumar Bupropion 300 mg/día (150 mg dos veces al día) Bupropion y parche de nicotina Inicio del parche de nicotina Inicio de Bupropion Todos los sujetos recibieron un breve asesoramiento sobre el abandono del hábito El estudio comparativo1 consistía en un ensayo aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, en grupos paralelos, controlado con placebo realizado en 893 fumadores crónicos en cuatro centros diferentes en los EE.UU. Constaba de tres fases: una fase de inicio de 2 semanas, un periodo de tratamiento de 7 semanas y posteriormente una fase de seguimiento hasta la semana 52. Los pacientes se asignaron aleatoriamente a uno de los cuatro regímenes de tratamiento siguientes: – placebo, n=160* – bupropión 300 mg/día (150 mg todos los días durante 3 días; luego 150 mg dos veces al día), n=244* – parche de nicotina, n=244* – bupropión 300 mg/día y parche de nicotina, n=245.* Se pidió a los pacientes que establecieran una fecha objetivo para dejar de fumar por completo durante la 2ª semana de la terapia, normalmente el día 8, debido a que se requieren al menos 7 días para que los niveles de bupropión en plasma alcancen el estado de equilibrio. El parche de nicotina (que liberaba 21 mg/día) fue añadido al tratamiento tras aproximadamente una semana, cuando los pacientes llegaban al día fijado para dejar de fumar. Durante las semanas 8 y 9 del estudio, se redujo paulatinamente la dosis del parche de nicotina a 14 mg/día y 7 mg/día respectivamente. No se redujo paulatinamente la dosis de bupropión y los pacientes recibieron un tratamiento con la misma dosis durante 9 semanas. Se realizó un seguimiento de todos los pacientes hasta 1 año. 1. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA et al. N Engl J Med 1999; 340: *NOTA: El estudio tenía potencia para demostrar una diferencia entre el placebo y cada uno de los grupos de tratamiento activo, y entre el grupo de la combinación y los otros dos grupos de tratamiento activo. De ahí la diferencia en los números n para el grupo de placebo comparado con el resto de los grupos de tratamiento activo. Fuente: Jorenby et al, N Engl J Med 1999.

11 Estudio Comparativo: bupropion - TSN Demografía / Características basales
Placebo Parche de nicotina 21 mg/día Bupropion mg/día Bupropion + parche de nicotina (n=160) (n=244) (n=245) Edad (años) 42,7  10,2 44,0  10,9 42,3  10,2 43,9  11,6 % mujeres 58,8 51,6 49,4 Cigarrillos/día el último año 28,1  10,6 26,5  9,4 25,5  8,8 26,8  9,4 Puntuación CTF* 7,5  1,8 7,4  1,7 7,4  1,6 7,3  1,8 Intentos previos de dejar de fumar 2,8  3,0 2,7  2,4 3,1  4,7 2,5  2,4 *CTF: Cuestionario de Tolerancia de Fagerström Las características basales para los pacientes del ensayo comparativo1 eran similares a los del ensayo dosis-respuesta. Se asignó el tratamiento aleatoriamente a un total de 893 fumadores de cigarrillos no deprimidos.1 Algo más de la mitad (52%) eran mujeres.1 La edad media era de 43 años, con una rango de entre 18 y 79 años.1 La puntuación media del Cuestionario de Tolerancia de Fagerström fue de 7,4 (rango de 2 a 11), lo que indica una dependencia a la nicotina de moderada a grave.1 Además, los pacientes habían fumado un promedio de 27 cigarrillos diarios durante el año anterior (rango de 12 a 80) y habían fumado durante una media de 26 años (rango de 3 a 65 años).1 Habían intentado dejar de fumar con anterioridad una media de 3 veces.1 1. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA et al. N Engl J Med 1999; 340: Fuente: Jorenby et al, N Engl J Med 1999.

12 % de sujetos abstinentes
Efecto dosis-respuesta Abstinencia total al final del periodo de tratamiento (7 semanas) * p  frente al placebo 30 20 10 Placebo (n=153) 13,7% 18,3% 24,4% 10,5% % de sujetos abstinentes Bupropion 300 mg/día (n=156) 150 mg/día 100 mg/día * La medida primaria de la eficacia en el estudio dosis-respuesta fue la abstinencia total (1) en el consumo de tabaco al final del tratamiento. Se observó un claro efecto dosis-respuesta para bupropión como ayuda para dejar de fumar. Los porcentajes de abstinencia total al final del tratamiento fueron del 24,4% para el grupo de bupropión 300 mg/día, 18,3% para el grupo de bupropión 150 mg/día, 13,7% para el grupo de bupropión 100 mg/día y 10,5% para el grupo de placebo.1 La dosis de 300 mg/día era la única en mostrar una diferencia significativa respecto al placebo en este punto (p0.001).1 (1) Abstinencia total: se definió como no fumar – ni siquiera una única calada – durante un periodo continuo desde la fecha de abandono del hábito (normalmente el día 8) hasta el final del tratamiento, y luego hasta puntos especificados en el tiempo durante el periodo de seguimiento.1,2 La abstinencia se determinó mediante el consumo de tabaco expresado por el propio paciente (registros diarios en una tarjeta de no haber consumido cigarrillos) y confirmados bioquímicamente en las visitas clínicas mediante niveles de monóxido de carbono 10ppm en el aire espirado.1,2 1. Hurt RD, Sachs DPL, Glover ED et al. N Engl J Med 1997; 337: 1195202. 2. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA et al. N Engl J Med 1999; 340: Fuente: Hurt et al, N Engl J Med 1997.

13 % de sujetos abstinentes
Efecto dosis-respuesta Abstinencia puntual al final del periodo de tratamiento (7 semanas) % de sujetos abstinentes ** * 28,8% 38,6% 44,2% 19,0% 50 40 30 20 10 Placebo (n=153) Bupropion 100 mg/día Bupropion 150 mg/día Bupropion 300 mg/día (n=156) * p=0.04 frente a placebo ** p<0.001 frente a placebo La abstinencia puntual (1) al final del tratamiento confirmaron el incremento en la eficacia dependiente de la dosis. Los valores al final del tratamiento de 7 semanas fueron significativamente mayores para cada uno de los tres grupos de tratamiento activo comparado con el placebo (44,2% para 300 mg/día de bupropion (p<0.001), 38,6% para 150 mg/día de bupropion (p<0.001), y 28,8% para la dosis de 100 mg/día (p=0.04), comparado con el 19,0% para el placebo).1 Sobre la base de estos hallazgos y su perfil de tolerancia, la dosis recomendada para la mayoría de los pacientes es de 300 mg/día. La abstinencia puntual en un periodo de tiempo para los pacientes tratados con 300 mg/día de bupropion (p=0.01) y los tratados con 150 mg/día (p=0.02) era significativamente mayor que en el grupo placebo hasta los 12 meses.1 No obstante, el estudio tenía potencia para demostrar una diferencia entre las dosis al final del tratamiento y, por tanto, es posible que se incluyera un número de pacientes insuficiente para demostrar una diferencia entre estas dos dosis de bupropion a los 12 meses. En el seguimiento realizado a los 12 meses, la tasa de abstinencia de prevalencia en un punto con 300 mg/día de bupropion era casi el doble de la observada con el placebo (23,1% frente a 12,4%, p=0.01).1 (1) La abstinencia puntual en un periodo de tiempo incluye a los pacientes que no han fumado en los 7 días consecutivos, previos a una visita clínica1,2, pero que pueden haber consumido algún cigarrillo con anterioridad a ese periodo de tiempo. Acepta que algunos pacientes pueden tener deslices ocasionales tras su ‘fecha de inicio’ sin recaer realmente, y por tanto puede representar mejor la situación de la ‘vida real’. 1. Hurt RD, Sachs DPL, Glover ED et al. N Engl J Med 1997; 337: 1195202. 2. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA et al. N Engl J Med 1999; 340: Fuente: Hurt et al, N Engl J Med 1997.

14 Estudio comparativo Abstinencia total durante 1 año
% de sujetos abstinentes 9,8% 18,4% 22,5% 5,6% 30 20 10 Bupropion y Parche de nicotina (n=245) Bupropion 300 mg/día (n=244) Parche de nicotina 21 mg/día Placebo (n=160) * † * p <0.001 frente a placebo † p <0.001 frente al parche de nicotina solo A lo largo del estudio, los resultados en cuanto a la abstinencia total de consumo de tabaco fueron significativamente superiores en los tres grupos de tratamiento activo que en el grupo placebo (p<0.001), y tanto en los grupos de bupropion solo como en el grupo de combinación que en el grupo del parche de nicotina (p<0.001)1. El bupropion fue significativamente más eficaz a la hora de lograr una abstinencia total del consumo de tabaco durante 1 año que el placebo (18,4% frente a 5,6%; p<0.001) y casi el doble de eficaz que el parche de nicotina (18,4% frente a 9,8%; p < 0.001).1 Aunque la tasa a 1 año para el grupo de combinación fue ligeramente superior que para el grupo de bupropion solo (22,5% frente a 18,4%), la diferencia no era estadísticamente significativa (p=0.61).1 Estos resultados también indicaban que el parche de nicotina era casi dos veces más efectivo que placebo, confirmando los hallazgos de estudios previos en los que se ha demostrado que la TSN incrementa las probabilidades de dejar de fumar en aproximadamente 1,6 a 2,3 veces respecto al placebo o la ausencia de intervención.2 1. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA et al. N Engl J Med 1999; 340: 2. Silagy C, Mant D, Fowler G et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation (Cochrane review). En: The Cochrane Library. Issue 3. Oxford: Update Software, 1999. Jorenby et al, N Engl J Med 1999.

15 Estudio comparativo Abstinencia puntual al año
% de sujetos abstinente 40 30 20 10 Placebo (n=160) 16,4% 30,3% 35,5% 15,6% Parche de nicotina 21 mg/día (n=244) * † Buproion y parche de nicotina (n=245) Bupropion 300 mg/día * p <0.001 frente a placebo † p <0.001 frente al parche de nicotina solo La variable primaria de la eficacia en el estudio comparativo fue la abstinencia puntual de consumo de tabaco a los 6 y a los 12 meses. Las tasas de abstinencia puntual a 1 año indicaban que los pacientes tratados con bupropion tenían al menos dos veces más éxito en cuanto a lograr la abstinencia de fumar que aquellos que recibieron placebo (30,3% frente a 15,6%; p<0.001) y aquellos que recibieron el parche de nicotina (30,3% frente a 16,4%; p<0.001).1 Esto significa que 1 de cada 3 pacientes tratados con bupropion continuaba sin fumar al año.1 Aunque las tasas de abandono del tabaquismo en el grupo bupropion más el parche de nicotina eran ligeramente superiores que en el grupo de bupropion solo (35,5% frente a 30,3%), no se observó una diferencia estadísticamente significativa.1 El alto valor del placebo de 15,6% puede explicarse por el hecho de que se trataba de un estudio con doble simulación y que los pacientes en esta rama del tratamiento recibieron un parche placebo y comprimidos placebo. La cifra de 16,4% para el grupo del parche de nicotina es consistente con los resultados de la revisión de Cochrane, quien encontró una tasa de abstinencia global para la TSN del 17% a los 12 meses -13% (CI 12% a 14%) para los parches de nicotina específicamente.2 1. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA et al. N Engl J Med 1999; 340: 2. Silagy C, Mant D, Fowler G et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation (Cochrane review). En: The Cochrane Library. Issue 3. Oxford: Update Software, 1999. Fuente: Jorenby et al, N Engl J Med 1999.

16 Bupropion: eficacia Conclusiones: Estudio Comparativo
Bupropion fue casi dos veces más eficaz que el parche de nicotina a la hora de lograr la abstinencia en el consumo de tabaco a 1 año (30,3% frente a 16,4%) Casi 1 de cada 3 pacientes tratados con Bupropion continuaban sin fumar un año después (30,3%) A lo largo del estudio, los resultados en cuanto a la abstinencia total de consumo de tabaco fueron significativamente superiores en los tres grupos de tratamiento activo que en el grupo placebo (p<0.001), y tanto en los grupos de bupropion solo como en el grupo de combinación que en el grupo del parche de nicotina (p<0.001)1. El bupropion fue significativamente más eficaz a la hora de lograr una abstinencia total del consumo de tabaco durante 1 año que el placebo (18,4% frente a 5,6%; p<0.001) y casi el doble de eficaz que el parche de nicotina (18,4% frente a 9,8%; p < 0.001).1 Aunque la tasa a 1 año para el grupo de combinación fue ligeramente superior que para el grupo de bupropion solo (22,5% frente a 18,4%), la diferencia no era estadísticamente significativa (p=0.61).1 Estos resultados también indicaban que el parche de nicotina era casi dos veces más efectivo que placebo, confirmando los hallazgos de estudios previos en los que se ha demostrado que la TSN incrementa las probabilidades de dejar de fumar en aproximadamente 1,6 a 2,3 veces respecto al placebo o la ausencia de intervención.2 1. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA et al. N Engl J Med 1999; 340: 2. Silagy C, Mant D, Fowler G et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation (Cochrane review). En: The Cochrane Library. Issue 3. Oxford: Update Software, 1999. Fuente: Jorenby et al, N Engl J Med 1999.

17 Bupropion: Objetivos secundarios
Reducción significativa en el deseo incontrolado/ansia de fumar frente a placebo. Reducción significativa en los síntomas de abstinencia: - ansiedad. - dificultad de concentración. - desasosiego. - irritabilidad, frustración e ira. Ganancia de peso significativamente menor frente al placebo durante el tratamiento. El ansia, o el deseo incontrolado de fumar, y los desagradables síntomas de abstinencia constituyen grandes obstáculos a los que se enfrentan los fumadores que intentan dejar de fumar. 1,2 Por tanto, la reducción del ansia y los síntomas de abstinencia pueden ayudar a lograr el éxito en la lucha contra el hábito haciendo que el proceso resulte más soportable para el paciente. El tratamiento con bupropion se asoció a una reducción en el ansia por coger un cigarrillo,3,4 o el impulso de fumar comparado con el placebo,5 alcanzando significación estadística en diversos momentos durante el tratamiento. También reducía los síntomas de abstinencia comparado con el placebo.5,6 Las reducciones en la irritabilidad, la frustración o la ira, y en la ansiedad, la dificultad para concentrarse y el desasosiego fueron las más pronunciadas, y alcanzaron significación estadística frente al placebo la mayor parte del tiempo durante el tratamiento.5 El temor a aumentar de peso evita que muchos fumadores intenten dejar de fumar, y el aumento de peso en sí mismo es una razón frecuente para que se produzcan recaídas tras un intento de abandonar el hábito de fumar.7,8 Los pacientes tratados con bupropion experimentaron una ganancia de peso significativamente menor durante el tratamiento que los tratados con placebo.9,10 Para los pacientes incluidos en el estudio dosis-respuesta que dejaron de fumar desde la fecha de inicio hasta el final del tratamiento, la ganancia media al final del tratamiento fue de 1,5 Kg, en el grupo de 300 mg/día de bupropion comparado con 2,9 Kg en el grupo placebo. 9 No obstante, es importante subrayar que bupropion no está autorizado para su uso en el tratamiento de la obesidad o para perder peso. 1. Killen JD, Fortmann SP, Newman B, Varady A. Psychopharmacol 1991; 105: 2. West R, Schneider. Br J Addiction 1987; 82: 3. Glaxo Wellcome, datos en el archivo (estudio 403). 4. Grasela T, Glover E, Sachs DPL, Johnston JA. Collegium International Europsychopharmacologicum Glasgow, julio dey 1998 (Abstract). 5. Glaxo Wellcome, datos en el archivo (estudio 405). 6. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA et al. N Engl J Med 1999; 340: 7. Carmody TP. J Psychoactive Drugs 1992; 24: 8. Sachs DPL, Leischow SJ. Clin Chest Med 1991; 12 (4): 9. Hurt RD, Sachs DPL, Glover ED et al. N Engl J Med 1997; 337: 10. Glaxo Wellcome, datos en el archivo (análisis sobre el cambio de peso de los estudios 403 y 405).

18 Bupropion: Posología Dosis máxima recomendada: 300 mg al día.
6 primeros días: 150 mg al día, a primera hora de la mañana. A partir del 7º día: 2 tomas de 150 mg al día, separadas por un intervalo mayor a 8 horas. Duración del tratamiento: 7 – 9 semanas. El tratamiento debe iniciarse cuando el paciente aún está fumando. El fumador establecerá la fecha para dejar de fumar dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento. Es importante completar todo el tratamiento debido a la posibilidad de éxito tardío. Si el paciente no ha progresado suficientemente en su intento de dejar de fumar en la 7ª semana se debe valorar la suspensión del tratamiento. Para suspender el tratamiento no es necesario reducir progresivamente la dosis. El bupropion es un medicamento de prescripción que requiere supervisión médica. Está indicado para ayudar para dejar de fumar en combinación con apoyo motivacional en pacientes con dependencia a la nicotina, de edad igual o superior a 18 años. Está disponible en comprimidos de liberació prolongada que se toman por vía oral. Se recomienda que el tratamiento con bupropion se inicie mientras el paciente continúa fumando, y que se fije una ‘fecha para dejar de fumar” en la 2ª semana de tratamiento, por ejemplo, el día 8, para dejar tiempo suficiente para que los niveles de bupropión en plasma alcancen un estado estable y el fármaco pueda comenzar a actuar con eficacia. Para la mayoría de los pacientes, la dosis recomendada es de 150 mg una vez al día durante 6 días, aumentando a 150 mg dos veces al día durante el resto del periodo de tratamiento. Debe dejarse siempre una separación de al menos 8 horas entre las dosis. (Tomar la 2ª dosis diaria al final de la tarde puede ayudar a reducir la probabilidad de sufrir insomnio). La dosis única máxima recomendada es de 150 mg y no deben tomarse más de 300 mg diariamente. Se recomienda reducir la dosis (150 mg una vez al día) en pacientes con insuficiencia renal o hepática de leve a moderado, y en los pacientes ancianos. La duración del tratamiento con bupropion es de dos meses (de 7 a 9 semanas). Es importante que los pacientes completen todo el tratamiento, y que no lo interrumpan anticipadamente. Se pretende maximizar la probabilidad de abstinencia a largo plazo, y significa también que cualquier paciente que fracasa en su intento de dejar de fumar en la primera fecha de inicio puede fijar una nueva fecha, con la posibilidad de dejar de fumar más adelante en el periodo de tratamiento. Si en la 7ª semana de tratamiento el paciente no ha realizado un progreso significativo en cuanto a la abstinencia (por ejemplo, no ha realizado una reducción significativa en el consumo de cigarrillos), no es probable que el intento de abandonar el tabaquismo tenga éxito. Llegado este punto, debería interrumpirse el tratamiento. No obstante, si un intento fracasa, no implica que futuros intentos también fracasen. Por ejemplo, el nivel de motivación del paciente puede ser distinto en el futuro (una mujer que pretenda concebir). Debería animarse a estos pacientes a que intenten de nuevo dejar de fumar cuando las condiciones sean más favorable. Las posibilidades de éxito en sucesivos intentos pueden mejorar mediante la identificación de factores que contribuyeron al fracaso original.

19 Bupropion: Posología El BUPROPION es un medicamento de prescripción que requiere supervisión médica. Está indicado para ayudar a dejar de fumar en combinación con apoyo motivacional en pacientes con dependencia a la nicotina, de edad igual o superior a 18 años. Para la mayoría de los pacientes, la dosis recomendada es de 150 mg una vez al día durante 6 días, aumentando a 150 mg dos veces al día durante el resto del periodo de tratamiento. La dosis única máxima recomendada es de 150 mg y no deben tomarse más de 300 mg diariamente. Tomar la segunda dosis diaria al final de la tarde puede ayudar a reducir la probabilidad de sufrir insomnio, pero debe dejarse siempre una separación de al menos 8 horas entre las dosis. Se recomienda reducir la dosis (150 mg una vez al día) en pacientes con insuficiencia renal o hepática de leve a moderado, y en los pacientes ancianos. Bupropion como ayuda para dejar de fumar está contraindicado en pacientes con: – hipersensibilidad a bupropión o a cualquiera de los excipientes de los comprimidos – historia actual o previa de crisis convulsivas – anorexia nerviosa o bulimia actual o previa – cirrosis hepática grave – historia de trastorno bipolar (fases de manía y depresión) – pacientes con tumor en el Sistema Nervios Central – pacientes en proceso de deshabituación alcohólica o de retirada de benzodiazepinas También está contraindicado el uso concomitante con inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO). El objetivo de la terapia con bupropion es la abstinencia completa. Para ayudar a los pacientes a dejar de fumar y a seguir abstinentes a largo plazo, es importante proporcionarles el nivel de apoyo y motivación adecuado.

20 Buproion: Contraindicaciones
Hipersensibilidad a bupropión o a cualquiera de los componentes de los comprimidos Historia actual o previa de crisis convulsivas anorexia nerviosa o bulimia enfermedad maníaco depresiva Cirrosis hepática grave Pacientes con tumor del Sistema Nervioso Central (SNC) Pacientes en proceso de deshabituación alcohólica o retirada de benzodiazepinas Tratamiento concomitante con inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO). El bupropion es un medicamento de prescripcion que requiere supervisión médica. Contraindicaciones absolutas: Hipersensibilidad al medicamento. Historia actual o previa de trastornos convulsivos, bulimia o anorexia nerviosa, cirrosis hepática, enfermedad maniaco depresiva y tratamiento concomitante con antidepresivos IMAO. Pacientes con tumor del sistema Nervios Central. Pacientes en procesos de deshabituación alcohólica o retirada de benzodiazepinas El efecto adverso mas relevante asociado al tratamiento con bupropion es la posible aparición de convulsiones, con una incidencia de aproximadamente de 1 de cada pacientes tratados (0,1%) con dosis de hasta 300 mg al día. No deberá excederse la dosis recomendada, ya que la administración de bupropión está relacionada con riesgo de convulsiones en función de la dosis y estrechamente relacionado con la presencia de factores de riesgo predisponentes. Los pacientes susceptibles de ser tratados con bupropion deben ser evaluados previamente para descartar los posibles factores de riesgo que predisponen a la aparición de convulsiones. Si a pesar de todo se decide iniciar el tratamiento en un paciente con una o más condiciones que predisponen a un umbral de convulsiones más bajo, no se excederá la dosis de 150 mg al día durante todo el tratamiento. Éstas condiciones incluyen: Historia de traumatismo craneal, insuficiencia renal o hepática, diabetes mellitus tratada con hipoglucemiantes orales o insulina, uso de estimulantes o anorexígenos, uso excesivo de alcohol, etc. Administración concomitante de otros medicamentos de los que se conoce que disminuyen el umbral de convulsiones (p. ej. antipsicóticos, antidepresivos, antihistamínicos sedantes, esteroides sistémicos, antibióticos quinolónicos, antimaláricos, teofilina, tramadol).

21 Bupropion: Efectos adversos
% de Pacientes Placebo (n=159) Parches de nicotina 21 mg/día (n=243) Bupropion 300 mg/ día(150 mg b.i.d.) (n=243) Bupropion y Parches de nicotina (n=244) Insomnio Boca Seca Mareo Falta de concentración Ansiedad Estreñimiento Rinitis Prurito Sueños anormales 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 * Incluye todos los efectos adversos con frecuencia >5% en cualquier grupo de tratamiento y que fueron más frecuentes en los grupos de tratamiento activo que en placebo. Nauseas en zona aplicación Reacción local Insomnio: en el estudio dosis-respuesta, el 29% de los pacientes que recibieron bupropion 150 mg/día y el 355 de los que recibieron 300 mg/día padecieron insomnio, mientras que en el estudio comparativo lo sufrieron el 40%, el 28% y el 45% respectivamente, de los pacientes que recibieron bupropion, parches o bupropion mas parches. Entre los pacientes a los que se administro placebo, el porcentaje fue del 18%. Menos del 1% de los pacientes que participaron en los estudios tuvieron que suspender el tratamiento a consecuencia del insomnio. Puede reducirse el insomnio si se evita la administrtración de dosis de farmaco por la noche y en casos necesarios reduciendo la dosisi Fuente: Jorenby et al, N Engl J Med 1999.

22 Bupropion: embarazo y lactancia
Durante el embarazo: No está establecida la seguridad de su uso. Los estudios experimentales en animales no indican que haya efectos directos o indirectos perjudiciales con respecto al: Desarrollo embrionario o fetal. Transcurso de la gestación. Desarrollo perinatal y postnatal. Considerar su uso solo cuando los beneficios esperados sean mayores que los riesgos potenciales. Durante la lactancia: Bupropion y sus metabolitos se excretan por la leche materna. Debe aconsejarse no dar de mamar cuando se tome bupropion.

23 Bupropion: Conclusiones
Primer comprimido sin nicotina que actúa sobre los componentes biológicos de la adicción a la nicotina. Fármaco de prescripción que ayuda a dejar de fumar a pacientes motivados en dejarlo Significativamente más eficaz que los parches de nicotina Reduce significativamente los síntomas de abstinencia y el ansia por fumar Bien tolerado BUPROPION es el primer tratamiento de prescripción sin nicotina que ayuda a dejar de fumar. Está disponible en comprimidos de liberación prolongada que se toman por vía oral, dos veces al día durante un periodo de tratamiento de 2 meses. Actúa en el cerebro para modificar los neurotransmisores implicados en la adicción a la nicotina y la abstinencia de nicotina:1,2 niveles de dopamina en el sistema mesolímbico3-5—implicados en el deseo de fumar actividad noradrenérgica en el locus coeruleus3,5,6—implicada en los síntomas de abstinencia de la nicotina. El bupropion ha demostrado: ser significativamente más eficaz que los parches de nicotina a la hora de lograr la abstinencia de fumar.7 reducir significativamente los deseos,8,9 o el impulso de fumar,10 y los desagradables síntomas de la abstinencia a la nicotina.7,10 Los pacientes tratados con bupropion experimentaban un menor aumento de peso durante el periodo de tratamiento que los pacientes tratados con placebo.11,12 Es bien tolerado; los efectos adversos son normalmente leves y remiten a las pocas semanas de iniciado el tratamiento.7,11 1. Covey LS, Sullivan MA, Johnston JA et al. Drugs 2000; 59 (1): 2. Ferry LH. Primary Care Clinics in Office Practice 1999; 26 (3): 3. Ascher JA, Cole JO, Colin J-N et al. J Clin Psychiatry 1995; 56: 4. Nomikos GG, Damsa G, Wenkstern D et al. Neuropsychopharmacology 1989; 2: 5. Cooper BR, Wang CM, Cox RF et al. Neuropsychopharmacology 1994; 11: 6. Ferris RM, Cooper BR. J Clin Psychiatry 1993; 11 (1): 2-14. 7. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA et al. N Engl J Med 1999; 340: 8. Glaxo Wellcome, datos en el archivo (estudio 403). 9. Grasela T, Glover E, Sachs DPL, Johnston JA. Collegium International Europsychopharmacologicum Glasgow, julio 1998 (Abstract). 10. Glaxo Wellcome, datos en el archivo (estudio 405). 11. Hurt RD, Sachs DPL, Glover ED et al. N Engl J Med 1997; 337: 12.Glaxo Wellcome, datos en el archivo (análisis sobre el cambio de peso de los estudios 403 y 405).