Resistencia antibiótica: qué hacemos y qué podemos hacer Álvaro Pascual Catedrático de Microbiología Universidad de Sevilla Jefe de Servicio de Microbiología Hospital Universitario Virgen Macarena

¿Qué es un antibiótico? Sustancia de origen natural (semisintético o sintético) que inhibe el crecimiento o mata a las bacterias. No tienen actividad sobre los virus. Su finalidad natural es la supervivencia de especies bacterianas en diferentes nichos ecológicos. Su uso, especialmente si es inadecuado, genera resistencia a los mismos.

¿Cómo actúan los antibióticos?

Mecanismos de resistencia antibiótica

Diseminación de resistencias

¿Porqué la resistencia antibiótica es un “enemigo invisible”? Presentan menos efectos indeseables directos (dianas diferentes) que otras familias de fármacos útiles (antitumorales, antiinflamatorios,…), aunque los tienen. Su principal efecto indeseable es la inducción de resistencia antimicrobiana que (a veces) no tiene consecuencias inmediatas para el paciente.

Gripe aviar, gripe A/H1N1, SARS, E. coli verotoxigénico Gran atención mediática Reuniones políticas y técnicas Protocolos para todo el país Laboratorios de referencia Medicación controlada Mortalidad en España = 0

Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) Infección/colonización Incidencia (Casos por 100.000 habitantes-año) 27,72-92,4 Casos anuales (España) 12.200-40.700 Nº de muertes atribuibles anuales (España) 1.200-4.700 Estimaciones basadas en: Morgan et al, J Hosp Infect 1999. Klevens, JAMA 2007. Rodríguez-Baño et al, Clin Microbiol Infect (en prensa)

¿Porqué la resistencia es un serio problema de salud pública en Europa? >25.000 pacientes fallecen anualmente por infecciones por bacterias multirresistentes en la UE >1.500 millones de € por incremento de estancias hospitalarias y pérdida de productividad. Escaso número de antimicrobianos en investigación.

Klebsiella pneumoniae 3ª G. Cefalosporinas. 2009 EARSS

Escherichia coli 3ª G. Cefalosporinas. 2009 EARSS

Escherichia coli Fluoroquinolonas. 2009

Staphylococcus aureus resistente a meticilina

Tuberculosis multirresistente, 1994–2010 The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement.  WHO 2010. All rights reserved

El futuro de la Humanidad y de los microorganismos probablemente se desarrollará como los episodios de un thriller que podría titularse: “Nuestro ingenio contra sus genes”. Joshua Lederberg. Science 2000; 288: 287-93 Premio Nobel de Medicina (1958)

Sus genes... Número, tiempo, plasticidad genética y adaptabilidad Adaptación a condiciones extremas (temperaturas, presión, falta de nutrientes y oxígeno...) Spellberg et al (IDSA). Clin Infect Dis 2008; 46: 155-54

Cambio de estrategia Reconocimiento de que no podemos vencer esta guerra Pero sí podemos Ralentizar la diseminación de resistencias y eventualmente revertirlas Desarrollar nuevas armas (antibióticos, control virulencia, vacunas...) Lederberg. Science 2000 Spellberg et al (IDSA). Clin Infect Dis 2008; 46: 155-64.

Concepto evolutivo de la resistencia Azar Antibióticos Transmisibilidad Fitness conservada S R La resistencia debe entenderse como un fenómeno evolutivo de las bacterias. Surge siempre por azar, ya que las mutaciones cromosómicas o la adquisición de material genético son fenómenos azarosos (en algún caso, puede haber inducción por determinadas situaciones, pero es lo menos frecuente en la naturaleza). Una vez que se ha producido la resistencia, puede diseminarse o no; la diseminación será más probable si el medio lo favorece, porque facilita su transmisión (falta de higiene, etc) y/o porque haya una presión selectiva en el medio que proporcione a las bacterias resistentes una ventaja (esa presión sería el uso de antibióticos). Finalmente, el mantenimiento o la reversión dependerá de que se mantengan esas circunstancias o de que el mecanismo de resistencia produzca algún problema para la supervivencia de la bacteria (“fitness”). Disminución de la presión antibiótica Control de la transmisión Fitness alterada 21

Variables básicas Azar Presión del medio: antibióticos Transmisión del clon/mecanismo Fitness Medio: ambiental, comunidad, hospital... Microorganismos endógenos o exógenos

Antibióticos ¿Qué antibióticos? ¿En qué ámbitos? Ambiental, ganadería, agricultura Uso humano

Impacto de la prohibición del uso de avoparcina Johnsen et al. Lancet Infect Dis 2009; 9: 357-64

Comparación de ventas de antibióticos en Veterinaria en Europa El 11% de las ventas de antibióticos son para uso veterinario

Pacientes Carne aviar

Pacientes Carne aviar

Presencia de E. coli productor de BLEE en carne de ave. Sevilla Pollo Pavo ECCMID 2012. LONDON

¿Por qué se prescriben mal los antibióticos? ¿Falta de formación?  Formación, especialidad ¿Falta de tiempo?  Más médicos ¿Incertidumbre?  Formación, diagnóstico rápido ¿Medicina defensiva?  Cobertura legal ¿Presión social?  Campañas, concienciación ¿Presión comercial?  Regulación

80% 35% 17% Clin Infect Dis 2009; 48: 1345-9

Consumo extrahospitalario de antibióticos en Europa en 2007(DDD/1000 habitantes/día). Sólo se incluyen prescripciones por el Sistema Nacional de Salud * Chipre, Grecia y Lituania: uso total, incluido el hospitalario. Bulgaria: uso total hasta 2006, uso extrahospitalario en 2007. Estonia: uso extrahospitalario hasta 2005, uso total en 2007. ** España: no se incluyen ventas sin recetas. España CY: Chipre, FR: Francia, IT: Italia; LU: Luxemburgo; BE: Bélgica; SK: Eslovaquia; IE: Irlanda; HR: Croacia; PT: Portugal; BG: Bulgaria; IL: Israel; ES: España; FI: Finlandia; CZ: República Checa; DK: Dinamarca; SI: Eslovenia; EE: Estonia; SE: Suecia; HU: Hungría; NO: Noruega; AT: Austria; LV: Letonia; NL: Holanda RU: Rusia

Posición de España considerando ventas totales Consumo extrahospitalario de antibióticos en Europa en 2007(DDD/1000 habitantes/día) modificado según datos de ventas totales de antibióticos (Campos et al. JAC 2007; 60: 698-701) Posición de España considerando ventas totales * Chipre, Grecia y Lituania: uso total, incluido el hospitalario. Bulgaria: uso total hasta 2006, uso extrahospitalario en 2007. Estonia: uso extrahospitalario hasta 2005, uso total en 2007. ** España: no se incluyen ventas sin recetas. CY: Chipre, FR: Francia, IT: Italia; LU: Luxemburgo; BE: Bélgica; SK: Eslovaquia; IE: Irlanda; HR: Croacia; PT: Portugal; BG: Bulgaria; IL: Israel; ES: España; FI: Finlandia; CZ: República Checa; DK: Dinamarca; SI: Eslovenia; EE: Estonia; SE: Suecia; HU: Hungría; NO: Noruega; AT: Austria; LV: Letonia; NL: Holanda RU: Rusia

Efectos indirectos de los antimicrobianos Erradicación de bacterias sensibles No transmisión de bacterias sensibles Nicho ecológico vacío  menor resistencia a la adquisición de bacterias resistentes Aumento de la densidad de colonización por bacterias resistentes  aumento de posibilidad de transmisión Lipsitch M, Samore MH. Emerg Infect Dis 2002; 8: 347-54

¿Cuál es la situación en España? Uno de los países europeos con mayores tasas de resistencia a antimicrobianos (EARS-Net). E. coli: R a ciprofloxacino: 33% R a 3 o más familias de AB: 25% Producción de BLEE: x 8 en 6 años. S. aureus: R a meticilina: 30% Uno de los países europeos con mayor consumo de antimicrobianos. Los ciudadanos españoles están entre los que peor utilizan los antimicrobianos en Europa (Eurobarómetro).

Población General Antecedentes ¿Ha tomado antibióticos en los últimos 12 meses? Eurobarómetro 2010

¿Cómo adquirió los antibióticos? Eurobarómetro 2010

¿Cuál fue la razón por la que tomó antibióticos? 24% (5ª) 32% (1ª) Eurobarómetro 2010

Indique si le parecen verdaderas o falsas las siguientes aseveraciones Los antibióticos matan los virus Antibióticos son efectivos contra el resfriado común y la gripe El uso innecesario de antibióticos los hace inefectivos Los antibióticos tienen frecuentemente efectos indeseables, tales como diarrea Eurobarómetro 2010

Porcentajes con 4 respuestas correctas Eurobarómetro 2010

Los antibióticos son eficaces para gripe: porcentaje que contestaron FALSO Eurobarómetro 2010

Población General Estrategias Usar antibióticos siempre bajo prescripción facultativa. Respetar la dosificación y duración del tratamiento. No hacer acopio de antibióticos (ni de medicamentos en general) Mejorar la información sobre uso y consecuencias de los antibióticos

Mitos y Bulos de los Antibióticos POBLACIÓN GENERAL Curan cualquier infección. Previenen complicaciones Seguros y baratos MÉDICOS Prescribir a un paciente más, no importa. Neumococos y betalactámicos (Nasrim et al MMJ 2002) Los pacientes consultarán menos Cada día de uso de betalactámicos en los 6 meses previos incrementa un 4% el riesgo de de ser portador de neumococo con sensibilidad disminuida. Hay estudios que demuestran que la prescripción de antibióticos en otitis y faringitis en menores de 10 años incrementa las consultas posiblemente porque reciben menos información. Hernández-Merino A. Enferm Infecc Microbio Clin 2011

Profesionales sanitarios Antecedentes ATENCION PRIMARIA 30% consultas en AP son por infecciones 50% son infecciones respiratorias. Autolimitadas frecuentemente 90% de prescripciones de antibióticos son en AP HOSPITALES 60% pacientes reciben 1 dosis de antimicrobiano/ingreso. 50% antimicrobianos indicados son innecesarios o inapropiados. Bacterias panrresistentes: P. aeruginosa, A. baumannii, enterobacterias productoras de carbapenemasas. Llor C. Enferm Infecc Microbio Clin 2011

Atención Primaria Estrategias Formación continuada Prescripción diferida de antibióticos. Información microbiológica: etiología y mapa de resistencias. Utilización de pruebas de diagnóstico rápido. Programas de uso adecuado de antibióticos Prescripción diferida para ser utilizada en caso de que los sintomas persistan o empeoren al cabo de unos días. Se logra una disminución de 24-65% en infecciones respiratorias no graves. Tiene limitaciones: infrecciones graves, pacientes que manifiestan reiteradamente que el médico les prescriba un antibiótico, etc. Cursos de habilidades comunicativas llegan a disminuir el uso de antimicrobianos de un 27 a un 54%. Existen varios estudios en los que se demuestra que el uso de la proteína C reactiva en sangre capilar y el uso de técnicas diagnósticas rápidas (strpto A)disminuyen el uso de antibióticos, los pacientes cumplen mejor el tto y los profesionales se sienten mas satisfechos. Llor C. Enferm Infecc Microbio Clin 2011

Informe de Sensibilidad a Antimicrobianos Atención Primaria. Área Sanitaria Sevilla Norte. 2011

Medicina Hospitalaria Programas de Uso de Antimicrobianos LOS OBJETIVOS SON Mejorar el uso de antimicrobianos de manera global para Mejorar el pronóstico de las infecciones Contribuir al control de las resistencias y efectos adversos de los antimicrobianos Efectos esperables Reducción del consumo global y coste Reducción del consumo de antimicrobianos de alto impacto ecológico o relacionados con problemas de R locales Cisneros JM et al. Enferm Infecc Microbio Clin 2011

Infect Control Hosp Epidemiol Abril 2012

Industria Farmaceútica Antecedentes Escasa percepción social y política del fenómeno de la Resistencia. Muertes por SARM > (SIDA + TBC) Dificultades para obtención de nuevos antimicrobianos. Aspectos económicos en el desarrollo de antimicrobianos. Costo de un nuevo fármaco: 1000 millones de USD. Patentes: 10 años. De 10.000 compuestos: 1 comercializado 2 de cada 10 moléculas comercializadas producen beneficio. > 65% partes de ventas son genéricos en la actualidad. Incertidumbre y arbitrariedad regulatoria. La muerte por SARM en EEUU es superior al VIH+TBC juntas. Interesan mas las epidemias que las endemias. Se identifican nuevas dianas (bombas de expulsión, quorum sensing, …) pero no se descubren nuevos fármacos. No conocemos bien como se desarrollan y diseminan las resistencias. Baja rentabilidad frente a otros grupos de medicamentos. No ha habido colaboración publico-privada desde el desarrollo de la penicilina de cara al desembarco de Normandía. Un nuevo fármaco cuesta de 800 a 1300 millones de dólares y solo se tienen 10 años para recuperar la inversión. Gastan en I+D el 18-20% de sus ingresos. Concentración de empresas. García-Rey C. Enferm Infecc Microbio Clin 2011

Descubrimiento de antibióticos Fidaxomicin Retapamulin 2010 1935 1940 1945 1955 1950 1965 1960 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 1930 El último antibiótico novel que se lanzó al mercado fue en 1985 Linezolid Daptomycin Synercid Bactroban daptomycin Norfloxacin monobactams Imipenem lipiarmycin cephamycin oxazolidinones fosfomycin carbapenem lincomycin mupirocin fusidic acid metronidazole novobiocin nalidixic acid cycloserine trimethoprim ok erythromycin isoniazid rifamycin Aunque se han desarrollado nuevas moleculas modificando moléculas antiguas no se han descubierto antibióticos novedosos en los últimos 25 años cephalosporin chlortetracycline vancomycin streptogramins bacitracin pleuromutilin chloramphenicol polymyxin streptomycin sulfonamide penicillin

Industria Farmaceútica Estrategia Estímulos a la inversión en I+D Mayor investigación pública Mejor fiscalidad del gasto en I+D Cofinanciación pública en I+D Aumento del retorno de la inversión de empresas: Extensión de patentes Fiscalidad favorable sobre ventas Actitud colaboradora por parte de las agencias reguladoras y gobiernos. García-Rey C. Enferm Infecc Microbio Clin 2011

ecdc.europa.eu 18 DE NOVIEMBRE 2011

¿Qué es el día europeo de Uso Prudente de Antibióticos? Aprobado por el Parlamento Europeo y coordinado por el eCDC. Dar a conocer la amenaza de la resistencia a antimicrobianos como problema de Salud. Presentar medidas para el uso responsable de antimicrobianos. Proporcionar un soporte para el desarrollo de campañas nacionales. Objetivo específico anual: Resistencia a antibióticos de última línea (2011).

World Health Day 2011

Infectious Diseases Society of America The 10x20 Initiative: Pursuing a Global Commitment to Develop 10 New Antibacterial Drugs by 2020 Infectious Diseases Society of America Clinical Infectious Diseases 2010; 50:1081–1083

La Declaración de la IDSA No abuse de los antibióticos, guardelo para el próximo paciente. La década POST-ANTIBIOTICA ha llegado La década del CONTROL DE LA INFECCION ha llegado

WHO 2012. Ministerio de Sanidad. España. 2012

Programa de vigilancia de infecciones hospitalarias. H.U.V. Macarena Flujo de trabajo Procedimientos Detección diaria de casos Mantenimiento aislados Identificación molecular Microbiología Datos epidemiológicos Precauciones de contacto Limpieza ambiental Refuerzo de medidas de control Feed-back Enfermería de IN Coordinación Consejo clínico y seguimiento Decolonización si es posible Refuerzo de medidas de control Enfermedades Infecciosas

Resultados comparativos MRSA A. baumannii ESBL-K. pneumoniae ESBL-E. coli Media en Hospitales de Andalucía Tasa,Hosp. Univ. V. Macarena

CONCLUSIONES: La resistencia antibiótica nos compete a todos Actuaciones coordinadas sobre factores de selección de resistencias. Guías de tratamiento adecuadas. Métodos diagnósticos rápidos. Cambios educativos en población y profesionales. Uso obligatorio de receta médica. Bacterias zoonósicas son Salmonella, Campylobacter. E. coli, Enterococos

CONCLUSIONES: La resistencia antibiótica nos compete a todos Programas de uso prudente de antibióticos en hospitales. Vigilancia de uso en veterinaria. Políticas de estímulo a la industria farmacéutica. Creación de grupos cooperativos e intersectoriales para estrategias conjuntas. Bacterias zoonósicas son Salmonella, Campylobacter. E. coli, Enterococos