Osteoartritis Primaria Glucosamina en la actualidad Francisco Vargas Grajales Medicina Interna Reumatología Clínica Universitaria Bolivariana Medellín

EPIDEMIOLOGÍA Es la enfermedad articular mas común A 65 años 80% tienen Rx que sugieren OA 2da causa de incapacidad laboral en hombres mayores de 50 años * Principal causa de prótesis electiva de cadera y rodilla** Costos anuales en EEUU U$ 60 billones (PIB 5%) A los 65 años el 80% de la población adulta de occidente tienen cambios de OA * Sun BH. Rheum Dis Clin N Am. 2007; 33: 135. ** Hochberg MC. Artritis Care Res. 1996; 9:170.

OSTEOARTRITIS EPIDEMIOLOGÍA Modificado de: Marder WD. Arthritis Rheum. 1991;34:1209.

DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD Severidad de la enfermedad GRADO DE SEVERIDAD SÍNTOMAS CLÍNICOS Categoría 1: Leve Dolor leve. No interfiere con actividad cotidiana Categoría 2: Moderada Dolor moderado. Interfiere con algunas actividades cotidianas. Categoría 3: Leve o Moderado y comorbilidades Presencia de depresión, enfermedad neurológica. Categoría 3: Severa Dolor severo. Altera actividades cotidianas. Brandt KD. Rheum Dis Clin N Am. 2003; 29: 687

OSTEOARTRITIS Manejo de la enfermedad MANEJO NO FARMACOLÓGICO Y FARMACOLÓGICO MEJORÍA DEL DOLOR RECUPERACIÓN FUNCIONAL DE LA ARTICULACIÓN EVITAR LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD MANEJO QUIRÚRGICO DE LA ENFERMEDAD

MANEJO DE LA ENFERMEDAD OPCIONES DE MANEJO: DMOAD Drogas Modificadoras de Síntomas Acetaminofén AINES Tramadol Deletéreos Glucosamina y condroitin Inhibidores de MMP Bifosfonatos: BRISK KOSTAR Inhibidores de citoquinas Anakinra Adalimumab Calcitonina (Fase III Rodilla) The elderly, who are particularly likely to be suffering from OA, are also at a higher risk of these problems.6 They are also likely to be taking other drugs, including anticoagulants or diuretics with which NSAIDs may interact and are likely to have other medical problems, such as hypertension, which may be exacerbated by NSAID use Glucosamina y condroitin Inhibidores de MMP PG116800,CP544439 Bifosfonatos: BRISK KOSTAR Inhibidores de citoquinas Anakinra Adalimumab Calcitonina: Estudio fase III en OA rodilla La interleuquina 1 ha sido relacionada con la degradación del cartilago y la progresion de la enfermedad. Podria tener un papel dual por lo que el papel de estos medicamentos esta aun sujeto a investigacion. La aprobación de de os bifosfotatos por el momento en pacietes con OA se consideran un consideracion offlabel por lo tanto no pasa de ser un tema de investigacion. “Off Label”

GLUCOSAMINA Y CONDROITIN Glucosamina (GC) Componente normal (cargas) Sustrato de glucoaminoglicanos Farmacocinética Sales de sulfato o hidrocloratos Por que darla ? Sustrato para reparar cartílago Síntesis de condrocitos Disminución de citoquinas H H C OH H OH H H H Glucosamina normalmente es producida por los humanos proteina y lipidos Los proteoglicanos son estructuras moleculares de altopesomolecular y son responsables de mantener el peso y cargas The precise mechanism of action of glucosamine sulphate has not been fully elucidated yet. Cartilage-unrelated effects, such as the inhibition of superoxide-radical generation24 or the inhibition of inducible nitric oxide synthesis25 have been suggested to explain the fast onset of action on symptoms noted in short-term clinical trials. The original rationale for taking glucosamine and chondroitin was to provide substrate or building blocks for the biosynthesis of proteoglycan. It is probablynaïve to think that this is the mode of action of these compounds since there is noevidence of a shortage of proteoglycan inpatients with OA. OH H OH N H H

GLUCOSAMINA Y CONDROITIN Glucoaminoglicano Componente de matriz Papel Viscosidad articular Reparación del cartílago Inhibición de degradación Por que darla Papel aditivo a glucosamina Uno de los principales componente de la matriz del cartilago articular

GLUCOSAMINA Y CONDROITIN Glucosamina: Dificultad en resultados Métodos de evaluación de los estudios WOMAC Lequesne Kellgren & Lawrence Múltiples estudios Diferentes moléculas Glucosamina sulfato y Condroitin sulfato Glucosamina hidroclorato Glucosamina mas Condroitin sulfato

GLUCOSAMINA Y CONDROITIN WOMAC: Índice de calidad de vida ¿Cuánto dolor tiene? Al andar por un terreno llano… Al subir o bajar escaleras… Al estar de pie… ¿Cuánta rigidez nota después de despertarse en la mañana? ¿Qué grado de dificultad tiene al...? Bajar las escaleras… Subir las escaleras… Estar de pie…

GLUCOSAMINA Y CONDROITIN Índice de Lequesne Dolor disconfort Máxima distancia caminada Actividades de la vida cotidiana Puntaje Severidad Nada 1 - 4 Leve 5 - 7 Moderada 8 - 10 Severa 11 - 13 Muy severa > 14 Extremadamente severa Lequesne et al developed an index of severity for osteoarthritis for the hip (ISH). This can be used to assess the effectiveness of therapeutic interventions. Sections for index: (1) pain or discomfort (2) maximum distance walked (3) activities of daily living I

Radiographic Classification DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD Severidad de la enfermedad por Rx Kellgren & Lawrence en OA de rodilla 1 Dudoso 2 Mínimo 3 Moderado 4 Severo

GLUCOSAMINA SULFATO SAL ÚNICA Diferentes estudios N ptes Duración Sustancia Desenlace Bruyere (2004) 414 3 as GS 1.5 vs placebo JSW WOMAC Pavelka (2002) 202 Lequesne JSW WOMAC Register (2001) 212 Noack (1994) 252 4 sem GS 500 X 3 vs placebo Lequesne Muller (1987) 200 GS 400 X 3 vs placebo Reichelt (1994) 155 6 sem Bruyere (2003) GS 1.5 JSW Cibere (2004) 137 6 ms Lequesne WOMAC Herrero Beaumon (2007) 318 Hughes (2002) 80 EVA WOMAC

Inclusión: Ptes > 50 + OA rodilla Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial 355 ptes Placebo 106 Placebo 71 Glucosamina 106 GS 68 Inclusión: Ptes > 50 + OA rodilla GS 1.5 gr (Rotta) AINES o Acetami. Periodo de 3 años Inflamacion articular evaluada por vsg < 40 mm hr, imc > 30 . Los pacientes fueron aleatorizados a recibir glucosamina de la rotta 1.5 gr dia por un periodo de 3 años ademas como rescate podian consumir aines Se considero que diferencia de 0.5 mm era un valor significativo para el cambio de relacion SE realizo analisis por intension de tratar Desenlaces 1ª: - Cambios espacio articular (Rx digital) a 3 años (0.5mm) - WOMAC (función y dolor) Desenlaces 2ª: Otras medicaciones, homeostasis de la glucosa Reginster JY. Lancet. 2001; 357: 251

Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial WOMAC DOLOR WOMAC FUNCIÓN Mejoria en las subescalas del womac de dolor vs placebo No se documento cambios en el consumo de analgesicos entre ambos grupos Efectos adversos fueron similares 93% en placebo vs 94 % en el grupo GS iscusion: Diferentes metodos han sido utilizados para evaluar las cambios en el espacio articular, En este estudio se evaluaron doesmetodos que tiene validez aprovada dentro de los estudios Los cambios en el espacio articular son variables dependieno de la poblacion estudiada y del metodo para estdiar los cambios en el espacio articular No se documento efectos deletereosespecialemnte importantes en el grupo que recibia glucosamina lo cual es importante al considerar el uso de aines en esta poblacion. Pacientes que reciben glucosamina sulfato en presencia de daño articular severo no mejoraban la progresion del daño articular pero si de mejoraban en sus escalas de dolor VAS mm cambio del basal VAS mm cambio del basal * p: 0.047 † p: 0.020 Placebo Glucosamina Placebo Glucosamina

Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial Conclusiones La GS a 3 años previene la perdida del espacio articular La GS mejora los síntomas en OA de rodilla a 3 años Desenlace 2: No existe ≠ en al consumo de otros analgésicos No diferencia en efectos secundarios Resultados no generalizables a todas las GS Se utilizo GS aprobada por FDA Discussion We have reported here that long-term administration of glucosamine sulphate over 3 years can prevent joint structure changes in patients with osteoarthritis of the knee with a significant improvement in symptoms. Reginster JY. Lancet. 2001; 357: 251

Glucosamine Sulfate in the Treatment of Knee Osteoarthritis Symptoms: GUIDE Métodos: RCT multicéntrico , aleatorizado, “Double-Dummy” Ptes con OA de rodilla K-L estadios II o III Intervención: GS 1,5 gr dia vs acetaminofén 1,5 gr día vs placebo. Rescate ibuprofeno (6 meses) Desenlaces 1ª: Lequesne (severa > 13 máximo 24 puntos) 2ª: WOMAC, EVA Comparación GS vs acetaminofén y GS vs placebo Herrero-Beaumont G. Arthritis Rheum. 2007; 56: 555

Glucosamine Sulfate in the Treatment of Knee Osteoarthritis Symptoms: GUIDE Aunque uno de os criterios de exclusion eran pacientes con edema articular los tres gruos tenian un numero variable de edema El indice de lequesne sugiere que eran pacientes con enfermedad moderada a severa lo ual es confirmado por los indices de WOMAC Herrero-Beaumont. Arthritis Rheum. 2007; 56: 555

Cambio en índice de Lequesne Glucosamine Sulfate in the Treatment of Knee Osteoarthritis Symptoms: GUIDE PLACEBO ACETAMINOFÉN GLUCOSAMINA SULFATO -1 -2 -3 -4 Cambio en índice de Lequesne The primary outcome measure was the 6-month change in the index. There was a change of almost _2 with placebo treatment, but the change was >3.1 with glucosamine sulfate (P < 0.032 versus placebo). The 2.7-point decrease in the acetaminophen group was not significantly different from the decrease observed with placebo (P < 0.18). For all 3 treatments, the degree of improvement in per-protocol completers was higher than that in the ITT population; compared with placebo, the difference in the degree of improvement was significant in the glucosamine sulfate group (P _ 0.01), but not in the acetaminophen group (P <0.26). SE debe de tener presente que lequesne no solo evalua dolor sino tambien estao funcional del paciente Lequesne Glucosamina vs Placebo p= < 0.032 Acetaminofeb vs Placebo = < 0.260 0 1 3 6 Meses Herrero-Beaumont. Arthritis Rheum. 2007; 56: 555

Glucosamine Sulfate in the Treatment of Knee Osteoarthritis Symptoms: GUIDE Effect size of glucosamine sulfate and acetaminophen in the intent-to-treat and per-protocol completer populations. Diamonds show the effect size point estimate; bars show the 95% confidence interval. WOMAC Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index. During the 6-month treatment period, the need for recourse to the rescue medication was low, occurring an average of 1 in every 5–6 days, with a mean consumption of 0.20–0.26 tablets of 400 mg ibuprofen per day across groups. NO CONSUMO DE MEDICAMENTOS DE RESCATE IBUPROFENO Placebo 9% Acetaminofén 21% (p = 0.045) GS 22% (p = 0.027) Herrero-Beaumont. Arthritis Rheum. 2007; 56: 555

Glucosamine Sulfate in the Treatment of Knee Osteoarthritis Symptoms: GUIDE El GS es mas efectiva que el placebo en mejorar síntomas de dolor en OA de rodilla Tendencia a la superioridad de la GS sobre acetaminofén en índices evaluados Mejoría en la escala funcional (Lequesne) La glucosamina es bien tolerada Tratamiento mínimo por 6 meses

GLUCOSAMINA HIDROCLORATO Diferentes estudios Effectiveness of Glucosamine for Symptoms of Knee Osteoarthritis: Results from an Internet- Based Randomized Double-Blind Controlled Trial Objetivos: Efectividad de la Glucosamina en OA de rodilla Metodología G.H 1.5 gr vs Placebo estudio a 12 sem Desenlace primario WOMAC Resultados No diferencia en dolor (p:0.41) Rigidez (p = 0.52) Función física (P= 0.49) analgésico (p = 0.12) MacAlindon T. Am J Med. 2004;117:643– 649

GLUCOSAMINA HIDROCLORATO Diferentes estudios Similarly, the results were consistent when stratified by radiographic severity (mean change in difference in pain score in the severe group _1.4 [95% CI: –1.3 to 4.1; P = 0.32]; non severe group _0.3 [95% CI: –1.0 to 1.6; P = 0.68]), by use of NSAIDs (users_0.52 [95% CI: –0.8 to 1.9; P=0.45]; nonusers_ 0.03 [95% CI: –3.1 to 3.2, P = 0.98]), or after excluding those who used opiates (0.6; 95% CI: –0.7 to 1.8; P =0.36). A larger mean change in difference in pain score was seen in the Rotta group (2.6; 95% CI: 0.1 to 5.1; P =0.05) than in the Physiologics group (0.2; 95% CI: –1.2 to 1.6; P = 0.77), although the results favored placebo. MacAlindon T. Am J Med. 2004;117:643– 649

GLUCOSAMINA SULFATO + CONDROITIN Diferentes estudios N ptes Duración Sustancia Desenlace Alekseeva (Ter Arkh 2005) 90 6 ms GH 500 mg + CS 500 mg diclofenaco WOMAC Clegg et al (N Engl J Med 2006) 1583 GH 1.5 gr vs CS 1.2 vs GC + CS vs celecoxib vs placebo Messier Osteoarthritis Cartilage 2007) 80 12 ms GH 1.5 gr CS 1.2 gr

Glucosamine, Chondroitin Sulfate, and the Two in Combination for Painful Knee Osteoarthritis: GAIT Ptes 3238 Ptes 1538 Placebo 313 GH 317 500*3 CS 318 400*3 GH CS 500/400*3 Celecoxib Pacientes > 40 as K-G 2 – 3 WOMAC 125 - 400 Aleatorización Principal criterios de exclusion fue la falta del criterios radiologico y la presencia de WOMAC fuera de metas Desenlace 1a: Disminución en 20% en escalas de WOMAC Desenlace 2ª: Rigidez y función x WOMAC. EVA objetiva y subjetiva Clegg D. N Engl J Med. 2006; 354: 795

Glucosamine, Chondroitin Sulfate, and the Two in Combination for Painful Knee Osteoarthritis: GAIT No diferencias en respuesta GS vs placebo No diferencia con celecoxib Tasa de respuesta del placebo del 61%

Glucosamine, Chondroitin Sulfate, and the Two in Combination for Painful Knee Osteoarthritis: GAIT Los resultados evidenciaron que GH con o sin CS no eran superiores a al placebo en ninguno de los desenñaces evaluados analisados Tampoco se logro documentar disminucion en la necesidad de consumo de acetaminofen el el grupo de glucosamina Se debe de tener presenta que en este estudio se encontro una anormal respuesta al placebo del 60% que podrian estar relacionados con las espectativas de los pacientes . Es tratamiento mostro mayor impacto en pacientes con enfermedad moderada a severa sin embargo dado el pequeño numero de pacientes en este subgrupo no se pueden extraer resultados estadisticos. Clegg D. N Engl J Med. 2006; 354: 795

GLUCOSAMINA SULFATO + CONDROITIN Metanálisis Towheed TE, Cochrane Database Syst Rev 2005:CD002946

GLUCOSAMINA SULFATO + CONDROITIN Metanálisis funcionalidad y dolor Objetivo Evaluara RCT de efectividad y toxicidad de glucosamina en OA Estrategia de búsqueda MEDLINE, PREMEDLINE, EMBASE, AMED, ACP Journal Club, DARE, CDSR, y CENTRAL Resultados Mejoría en 28% en escala de dolor y 21% en funcionalidad (Lequesne) La glucosamina fue tan segura como placebo (RR=0.97, IC 95%, 0.88, 1.08) Towheed TE, Cochrane Database Syst Rev 2005:CD002946

GLUCOSAMINA SULFATO + CONDROITIN Metanálisis: Protección articular Evaluar la eficacia estructural de GS y CS en OA de rodilla Bases de datos Cochrane y MEDLINE (Idioma ingles) RCT; OA rodilla; Desenlace espacio articular; Placebo Evaluación: Tamaño del efecto SMD The following information was extracted from each study: Wrst author, year of publication, dose of glucosamine or chondroitin, length of follow-up, intention to treat analysis, mean and SD of JSN (change-from-baseline), and number of patients who experienced a clinically relevan t (>0.5 mm) mean JSN. When no SD data was provided, we imputed SD values from 95% conWdence intervals (CI). SDs were calculated by dividing the length of the conWdence interval by 3.92 and then multiplying the result by the square root of the sample size. Ho Lee. Rheumatol Int. DOI 10.1007/s00296-009-0969-5. In press

GLUCOSAMINA SULFATO + CONDROITIN Metanálisis: Protección articular Inicial 293 Criterios 6 estudios Población 749 vs 753 ctrol GS en OA de rodilla efecto sobre el espacio articular Estudio a 1 año GS vs Placebo No ≠ SMD 0.078 p = 0.429 Estudio a 3 años GS vs placebo SMD 0.432 p < 0.001 Ptes con OA severa efecto protector OR 0.361 p< 0.001 CS en OA de rodilla efecto sobre el espacio articular CS Estudio a 1 año CS vs Placebo No ≠ SMD 0.295 p 0.050 Estudio a 2 años CS vs placebo SMD 0.261 p < 0.001 Ho Lee. Rheumatol Int. DOI 10.1007/s00296-009-0969-5. In press

GLUCOSAMINA SULFATO + CONDROITIN Metanálisis: Protección articular Effect of glucosamine or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a meta-analysis Limitaciones del estudio Papel y efecto a mas largo plazo no se conoce Los datos se originan en GS 1500 mg Datos de otras presentaciones ? Efectividad de moléculas no puras? Estudio limitado a OA de rodilla Ho Lee. Rheumatol Int. DOI 10.1007/s00296-009-0969-5. In press

Glucosamine for Pain in Osteoarthritis Why Do Trial Results Differ Objetivo: Los estudios de glucosamina presentan heterogeneidad Identificar factores que afectan la heterogeneidad Pacientes y métodos Bases de datos y sociedades (ACR ,EULAR) RCT metanálisis OA de rodilla > de 4 semanas Evaluación de heterogeneidad Tamaño de muestra, características y tiempo de seguimiento Preparación de glucosamina utilizado Calidad del estudio y participación de la industria Ovid medeline Cochrane embase Estudios con glucosamina combinada fueron tomados en cuenta si al menos uno de los brazos del estudio contenía glucosamina como molécula aislada La evaluación de la heterogeneidad de cada estudio se considero de acuerdo a estos puntos los cuales fueron considerados los responsables de la heterogeneidad de los estudios. Caracteristicas de la muestra uy del npacto inclutyeron la presencia de obesidad, impacto esperado con la intervencion, Vlad S. Arthritis Rheum. 2007; 56: 2267

Glucosamine for Pain in Osteoarthritis Why Do Trial Results Differ I2 hace referencia a la probabilidada que la heterogeneidad sea por azar o sea por la realidad asi un I2 de 80% significa que 80% de la variacion fue debido al a la heterogeneidad pero no al azar El efecto fue considerado significativo Efecto Rottapharm vs otros productos 0.55 (IC 95% 0.29, 0.82) vs 0.11 (IC 95% -0.16, 0.38) p=0.01 Estudios patrocinados y no por Rottapharm p=0.27 Glucosamina Hidroclorato efecto 0.06 (IC 95% -0.08, 0.20) I2 0.00 Glucosamina sulfato efecto 0.44 (IC 95% 0.18, 0.70) I2 0.80 Vlad S. Arthritis Rheum. 2007; 56: 2267

Glucosamine for Pain in Osteoarthritis Why Do Trial Results Differ Discusión Se documento heterogeneidad en estudios Heterogeneidad dada por la industria Efecto GH se acerca a cero. Tiene heterogeneidad de cero lo que sugiere que el resultado es valido Efecto de GS es moderado pero la heterogeneidad es marcada Efecto de los estudios Rottapharm No encontraron diferencia entre Vlad S. Arthritis Rheum. 2007; 56: 2267

GLUCOSAMINA Y OSTEOARTRITIS Diferencia en los resultados Tipo de glucosamina Considerara sulfato o hidroclorato Glucosamina Rottapharm Calidad del estudio Fuerza del efecto evaluado Diferencias tiempo dependientes Industria farmacéutica Selección positiva Presión de industria En los RCT se encuentran considerando la poblacion la ramdomizacion y los desenlaces evaluados. En metanalisis es importante considerara que la heterogeneidad de los estudios pueden generar dificultad para analisar los estudios. Vangsness CT. Arthroscopy. 2009;25:86 - 94

MANEJO DE LA ENFERMEDAD Glucosamina – Efectos deletéreos Alteración en la homeostasis de la glucosa. Monauni T. Diabetes. 2000; 49: 926. Scroggie DA. Arch Int Med. 2003; 163: 1587. Exacerbación del asma. Goldstein MR. Lancet. 2001; 357: 1617. Tallia AF. JABFM. 2002; 15: 481. Reacciones de hipersensibilidad Matheu V. Allergy. 1999; 54: 643

Osteoartritis Primaria Glucosamina - Conclusiones Enfermedad frecuente en edad avanzada Glucosamina sulfato mas condroitin sulfato Mejoría dolor y funcional Preservación del espacio articular ? Seguridad similar a placebo Discrepancia en estudios Preparaciones originales vs otras moléculas Preparaciones de sulfato vs hidroclorato