1 Francisco Llaneras Estrada Julio 2007 Departamento de Ingeniería de Sistemas y Automática Universidad Politécnica de Valencia Periodo de docencia y actividad investigadora

2 CONTENIDO 1.Periodo docente 2.Actividad investigadora 3.Publicaciones 4.Trabajo de investigación 5.Plan de Tesis

3 PERIODO DOCENTE : 20 créditos del periodo de docencia: AsignaturaCréditosCalificación Control Inteligente y No Lineal.4Excelente (9) Control Multivariable y Robusto.4Excelente (10) Control Predictivo Basado en Modelos y sus Aplicaciones.4Notable (8) Redes para Control de Sistemas Industriales.4Excelente (9) Temas Avanzados de Control automático.4Excelente (10) : Otros cursos y seminarios: Applications of advance control. Valencia, Bioprocess Engineering Course. Supetar (Croacia), Modelling and control of system with dynamic friction. Valencia, Graduate course on embedded control systems. Valencia, Dynamical network systems. Valencia, Non linear control. Valencia, Robots control. Valencia, Optimization and optimum control of chemical and biotechnological processes. Valencia Periodo Docente Actividad Investigadora Publicaciones Trabajo de Investigación Plan de tesis

4 ACTIVIDAD INVESTIGADORA 04-05: Becario de colaboración –P.F.C. entorno de monitorización y control de procesos biológicos : Becario de especialización –Proyecto: Monitorización y Control Automático de Producción de Proteínas Heterólogas de Levaduras ( , 14/07/05-14/05/07) –Comienzo cursos de doctorado –Actividad investigadora (trabajo de investigación) 06-07: Becario programa F.P.U. del MEC –Fin cursos de doctorado –Actividad investigadora (trabajo de investigación) Periodo Docente Actividad Investigadora Publicaciones Trabajo de Investigación Plan de tesis

5 PUBLICACIONES Contribuciones a congreso nacional [5] F. Llaneras, J. Picó, J. L. Navarro, E. Picó-Marco. Diseño e implementación de un entorno gráfico de simulación, monitorización y control de biorreactores. XXVI Jornadas De Automática, Eds: F. Torres, Q. Reinoso, ISBN: [6] S. García-Nieto, A. Llosá, F. Llaneras, J.Sanchís. Plataforma de simulación y control distribuido bajo tiempo real. XXVI Jornadas De Automática, Eds: F. Torres, Q. Reinoso, ISBN: Contribuciones a congreso internacional [3] Llaneras F, Tortajada M, Picó J: Structural analysis of metabolic pathways applied to heterologous protein production in P. pastoris. 13th European Congress on Biotechnology (Aceptado). [4] F. Llaneras, J. Picó. The linkage between flux distributions and elementary modes activity patterns: An interval Approach. 1st International Symposium on Systems Biology, Ed: Canovas Diaz M, ISBN (10): Periodo Docente Actividad Investigadora Publicaciones Trabajo de Investigación Plan de tesis

6 PUBLICACIONES Artículos en revista internacional [1] Llaneras F, Picó J: An interval approach for dealing with flux distributions and elementary modes activity patterns. Journal of Theoretical Biology 2007, 246(2): Factor de impacto 2006: 2.264, 15/65 en biología [2] Llaneras F, Picó J: A procedure for the estimation over time of metabolic fluxes in scenarios where measurements are uncertain and/or insufficient. BMC Bioinformatics. (En revisión). [7] Llaneras F, Picó J: Stoichiometric modelling of the cell metabolism.. Journal of Bioscience and Bioengineering. (En revisión). Periodo Docente Actividad Investigadora Publicaciones Trabajo de Investigación Plan de tesis

7 TRABAJO DE INVESTIGACIÓN Modelado, Análisis y Monitorización de Bioprocesos basado en Propiedades Estructurales de Redes Metabólicas Redes metabólicas... Propiedades estructurales análisis y monitorización. Periodo Docente Actividad Investigadora Publicaciones Trabajo de Investigación Plan de tesis

8 Contexto Proceso Biológico: En el que participa un organismo vivo (cultivo de células, fermentaciones, tratamiento de aguas, etc.) Biología de Sistemas Ingeniería de Bioprocesos Fi s p s1s1 s2s2 p Periodo Docente Actividad Investigadora Publicaciones Trabajo de Investigación Plan de tesis

9 Contexto. Ejemplo de red metabólica 16 metabolitos 22 flujos (reacciones) 6 grados de libertad Red metabólica simplificada de células CHO (chinese ovary cells) : Periodo Docente Actividad Investigadora Publicaciones Trabajo de Investigación Plan de tesis

10 Etapas del Trabajo 1.Estudio del estado del arte del modelado matemático de procesos biológicos (ámbito de ingeniería de proceso y biología de sistemas) 2.Estudio del estado del arte del modelado estequiométrico de procesos biológicos (marco de contribuciones) 3.Contribuciones para análisis (con incertidumbre): Estimar flujos metabólicos: nueva propuesta.(c1) Analizar rutas características: extensión.(c2) 4.Contribuciones para monitorización: Monitorización de flujos metabólicos: nuevo procedimiento.(c3)... de actividad a través de rutas características.(c4)... del estado metabólico del organismo (preliminar) Periodo Docente Actividad Investigadora Publicaciones Trabajo de Investigación Plan de tesis

11 c1. Estimación de flujos metabólicos Combinar conocimiento de la estructura y los flujos medidos para estimar el resto de flujos. Metodología existente: algebra lineal (desigualdades) Nuestra propuesta: programación lineal y aritmética intervalar (flux spectrum approach) 1.Considerar irreversibilidad y otras restricciones. 2.Considerar la incertidumbre de los flujos medidos. 3.Estimar los flujos con medidas escasas. 4.Detectar problemas de sensibilidad e inconsistencia. 5.Ofrece un nuevo mecanismo para tratar la inconsistencia. Periodo Docente Actividad Investigadora Publicaciones Trabajo de Investigación Plan de tesis

12 Flux-spectrum midiendo 5 flujos: v1 (G), v6 (L), v7 (A), v20 (Q), v21 (CO2) c1. Ejemplo Flux-spectrum midiendo 4 fluxes: v1 (G), v7 (A), v20 (Q), v21 (CO2) Periodo Docente Actividad Investigadora Publicaciones Trabajo de Investigación Plan de tesis

13 c3. Monitorización de flujos metabólicos a)Estudiar el comportamiento dinámico del organismo. b)Monitorizar en línea de un proceso biológico. Ventajas del flux spectrum approach: irreversibilidad y otras restricciones, incertidumbre de flujos medidos, útil con medidas escasas, detecta problemas de sensibilidad e inconsistencia, trata inconsistencia... Periodo Docente Actividad Investigadora Publicaciones Trabajo de Investigación Plan de tesis

14 c3. Ejemplo Comparativa: Metodo existente y nuestra propuesta Midiendo 6 flujos y con incertidumbre (±5%) Periodo Docente Actividad Investigadora Publicaciones Trabajo de Investigación Plan de tesis Flujos medidosFlujos calculados Evita problemas de sensibilidad (picos) Considera más información (restricciones de irreversibilidad) Estima flujos y su confianza

15 Midiendo 7 flujos y considerando incertidumbre (±5%) tradicional Midiendo 4/5 flujos y con incertidumbre (±5%) Periodo Docente Actividad Investigadora Publicaciones Trabajo de Investigación Plan de tesis Evita estimaciones imprudentes

16 CONCLUSIONES 1.Completa revisión del estado del arte de i) modelado de procesos biológicos, y ii) modelado estequiométrico. 2.Biología de sistemas. Propuestos métodos que consideran aspectos típicos del ámbito de ingeniería de proceso. (incertidumbre, falta de variables medibles, etc.) 3.Ingeniería de proceso. Procedimiento para la monitorización en línea de los flujos metabólicos... en escenarios donde las medidas disponibles son inciertas y escasas. Caso de estudio real: el cultivo de células CHO en biorreactores. (datos experimentales reales obtenidos de fuentes bibliográficas) Periodo Docente Actividad Investigadora Publicaciones Trabajo de Investigación Plan de tesis

17 PUBLICACIÓN DE RESULTADOS Contribuciones para análisis (c1 y c2) [1] Llaneras F, Picó J: An interval approach for dealing with flux distributions and elementary modes activity patterns. Journal of Theoretical Biology 2007, 246(2): ( Factor de impacto 2006: 2.264, 15/65 en biología) [3] Llaneras F, Tortajada M, Picó J: Structural analysis of metabolic pathways applied to heterologous protein production in P. pastoris. European Congress on Biotechnology [4] F. Llaneras, J. Picó. The linkage between flux distributions and elementary modes activity patterns: An interval Approach. From genomes to in silico and back. 1st International Symposium on Systems Biology, Ed: Canovas Diaz M, ISBN (10): Contribuciones para monitorización (c3) [2] Llaneras F, Picó J: A procedure for the estimation over time of metabolic fluxes in scenarios where measurements are uncertain and/or insufficient. BMC Bioinformatics. (En revisión). (Factor de impacto 2006: 3.60, 24/140 en biotecnología) Revisión del estado del arte [7] Llaneras F, Picó J: Stoichiometric modelling of the cell metabolism.. Journal of Bioscience and Bioengineering. (En revisión). Periodo Docente Actividad Investigadora Publicaciones Trabajo de Investigación Plan de tesis

18 PLAN DE TESIS 1)Cerrar la etapa dedicada a monitorización Monitorizar el estado metabólico asociándoles subconjuntos de modos elementales: crecimiento exponencial, consumo de dos substratos... 2) Abordar el modelado macroscópico a. Modelos reducidos compatibles con la red subyacente Estancia en CESAME bajo supervisión del Profesor G. Bastin. 3) Derivar estrategias de control y optimización Forzar al organismo a mantener una distribución de flujo favorable (problema mecanismos de actuación escasos) 4) Aplicar estas herramientas a redes de naturaleza no biológica (redes distribución de agua, redes de tráfico) Periodo Docente Actividad Investigadora Publicaciones Trabajo de Investigación Plan de tesis