Los tratamientos de la osteoporosis, hoy y mañana Doctor Arthur E. WULWIK, Reumatólogo MÉDICO DEL INSTITUT HOSPITALIER FRANCO-BRITANNIQUE LEVALLOIS-PARIS

El abanico terapéutico de la osteoporosis se ha ampliado considerablemente desde hace 10 años. Los principales avances recientes son sobre todo de orden práctico.

Los bisfosfonatos Los progresos se refieren sobre todo a la diversificación de las modalidades de administración. Este enfoque se basa en la adhesión compartida. Las BSP administradas por vía intravenosa: los más recientes presentan la ventaja de cortocircuitar el tubo digestivo. En el manejo de una patología a largo plazo, nos enfrentamos al problema de la observancia. La diversificación de su modo de administración ofrece hoy la posibilidad de una toma diaria, semanal, mensual, trimestral, o anual. Es un mejor factor de la observancia terapéutica. La tolerancia es buena y el riesgo de osteonecrosis de mandíbula es excepcional en este ámbito.

A causa de la remanencia de su acción ósea, nos basamos en el retroceso de tolerancia en los estudios, que ha sido de 5, 7 y, ahora, de 10 años.

Los SERMS El raloxifeno es actualmente el único representante, a pesar de los efectos secundarios: calambres y sofocos. Su prescripción responde a una lógica: Reduce el riesgo de fractura vertebral en las mujeres entre los 60 y los 70 años. La duración del tratamiento puede ser de hasta 10 años, en particular en las mujeres que han sido tratadas antes de los 60 años. - El lasoxifeno despertó muchas esperanzas por un posible efecto positivo sobre el riesgo de fractura no vertebral: Su desarrollo ha tropezado con un problema de tolerancia.

El ranelato de estroncio Su eficacia está demostrada, independientemente de la edad de la mujer. Su tolerancia global es buena. El riesgo de aparición de un síndrome de DRESS es excepcional.

La teriparatida Se reserva para las osteoporosis de formas severas con, como mínimo, dos fracturas vertebrales. La duración de prescripción se limita a 18 meses. El tratamiento deberá pasar a otro antiosteoporótico. En las mujeres ya tratadas a base de otro antiosteoporótico desde por lo menos un año y que han sufrido una segunda fractura vertebral, puede ser pertinente sustituir el tratamiento mediante la secuencia teriparatida.

Las bioterapias Llegada esperada del denosumab. Su mecanismo de acción: Neutraliza el RANK L que desempeña un papel clave en la diferenciación del osteoclasto. Acción muy potente; frena considerablemente la reabsorción ósea que es indicada por la caída clara de los marcadores. Reduce el riesgo de fractura vertebral y no vertebral.

Su efecto es rápidamente reversible en cuanto se interrumpe el tratamiento: La remodulación se reanuda y disminuye la densidad mineral ósea. Será recetado a razón de una inyección subcutánea cada 6 meses. Podría ser un tratamiento de primera intención, o incluso de segunda intención, después de los BSP. Su toleración podría ser muy segura.

Las pistas de investigación Inhibición de la catepsina K: Enzima implicada en la reabsorción ósea. El déficit de esta enzima es la causa de la picnodisostosis, enfermedad genética que asocia: Fragilidad ósea + osteoesclerosis + baja estatura. La molécula más adelantada es el odanacatib.

Inhibición de la esclerostina: Molécula que frena la actividad de los osteoblastos. Los ejes de investigación evalúan un anticuerpo antiesclerostina.

ACE-011, receptor soluble, antagonista de la activina La activina A es un miembro de la familia del TGFβ La activina A está presente de forma abundante en el hueso: la inhibición de la activina podría estimular la formación ósea osteoblástica y disminuir la reabsorción ósea osteoclástica. ACE-011 es una proteína de fusión de la activina de tipo IIA. ACE-011 se une a la activina, impidiendo así su enlace con los receptores celulares. En 2009 se refirió un estudio de fase I sobre los efectos de una inyección de ACE-011 administrada a 48 mujeres menopáusicas en dosis de 0.01 a 3 mg/kg iv o s.c. (Ruckle et al., JBMR 2009). La administración de ACE-011 acarreaba un aumento rápido, sostenido y dosis dependiente de los índices de BSAP (marcador de formación ósea), y una disminución dosis-dependiente de los marcadores de reabsorción ósea. Estas variaciones se mantenían hasta 1 meses en las dosis evaluadas más altas. También se observa una disminución dosis dependiente de los índices séricos de FSH, lo cual refleja la inhibición de la activina.

Efecto sobre la DMO, la microarquitectura y las propiedades mecánicas Se trataron monos con ACE-011. Después de 3 meses de tratamiento con ACE-011, la DMO aumenta significativamente (+13% en el raquis; +15% en el fémur). La densidad volumétrica del hueso trabecular medida en el fémur distal era superior en +72% en el grupo ACE-011. En el mono, ACE-011 aumenta la masa ósea y la resistencia del hueso, y los resultados alcanzados son alentadores para el desarrollo de ACE-011 como nuevo agente anabólico para el tratamiento de las osteopatías debilitantes.

Otra vía de investigación En trabajos recientes (Yadav et al., Cell 2008), se ha mencionado la relación entre la producción intestinal de serotonina, y el efecto pernicioso de la serotonina sobre la masa ósea. La serotonina (5-hidroxi-triptofano, o 5-HT) es un neurotransmisor cuyos receptores son muy abundantes en el hueso. La serotonina es producida mayoritariamente (95%) por el duodeno, bajo l acción de la triptófano-hidroxilasa (Tph-1). Los receptores de la serotonina y los transportadores serotoninérgicos (5-HTT) han sido identificados en las células óseas. La serotonina inhibe la formación ósea osteoblástica (Ob), pero no afecta la reabsorción ósea osteoclástica (Oc). La remodelación ósea podría pues tener un control central y asimimo periférico mediante los neurotransmisores. Estos trabajos sugieren pues el interés potencial del desarrollo de las moléculas que inhiban el Tph-1 en el duodeno o la inhibición de la serotonina con el fin de estimular la formación ósea en sujetos osteoporóticos mediante este efecto anabólico.

La molécula LP533401 es una pequeña molécula de Tph-1, enzima triptófano-hidroxilasa implicada en la biosíntesis de la serotonina. LP533401 previene el desarrollo de la osteoporosis inducida por Ovx en el ratón. LP533401 restaura la pérdida ósea ya existente despues de Ovx en el ratón. LP533401 puede restaurar, mediante un acción anabólica ósea, la masa ósea de la osteoporosis, incluso en dosis bajas (25 mg/kg/j), e incluso tardíamente después de Ovx. Este inhibidor de la síntesis de la serotonina, administrado per os durante un periodo de 4 a 6 semanas, aparece como nuevo agente anabólico. Evidentemente, estos resultados deberán ser confirmados en otras especies. Yadav VK et al. Cell 2008, 135(5):825-37.

La vía WNT / LRP5 Interés de esta vía y su implicación en el desarrollo de nuevas terapéuticas: Mutaciones de LRP5 acarrean ya sea una pérdida, ya sea un aumento de función de la proteína codificada por este gen. Una pérdida de función va asociada a una osteoporosis juvenil, mientras que un incremento de función implica una masa ósea muy elevada. Estudios recientes han mostrado que LRP5 está implicado en la regulación de la proliferación y de la activad de los osteoblastos. Se ha apuntado que LRP5 forma parte de la vía de señalízación de las proteínas Wnt, que influyen en los procesos de control de la masa ósea. El análisis del mecanismo celular por esta vía Wnt/ LRP5 que estimula la proliferación y la actividad de los osteoblastos podría conllevar el desarrollo de moléculas capaces de estimular eficazmente la formaicón ósea y permitir un mejor tratamiento de la osteoporosis.

CONCLUSIÓN Más allá del aspecto cuantitivo, la calidad ósea es un parámetro crucial que hay que tener en cuenta en el manejo de la osteoporosis. Las diferentes vías de investigación terapéutica se fijan este objetivo que es primordial para la resistencia de un hueso a la fractura.

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