Andrea Marquez de Lopez Mato CATIE en la PRACTICA ¿Qué sabemos? ¿Qué hay de nuevo? ¿Qué aprendimos? Andrea Marquez de Lopez Mato www.ipbi.com.ar

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Prof Psiconeuroinmunoendocrinología Presidente AAPB Secretaria científica FLAPB Directora Instituto Psiquiatría Biológica Integral (ipbi) Prof Psicofarmacología CSMP. UBA Presidente CONCABA Presidente Electa CANP Vicepresidente SAPNE Secretaria Internacional AAP Secretaria GENBA LOPEZ MATO EX

OBJETIVO Destacar algunos conceptos del CATIE sobre eficacia y seguridad de distintos antipsicóticos y compararlos con nuestras observaciones clínicas diarias en pacientes reales. Lopez Mato. 06

CATIE

CATIE DISEÑO ESTUDIO Phase 1* Phase 2 Phase 3 Double-blind, random treatment assignment Participants who discontinue phase 1 choose either the clozapine or the ziprasidone randomization pathways Participants who discontinue phase 2 choose one of the following open-label treatments: Olanzapina Clozapine (open-label) Aripiprazole Clozapine Fluphenazine decanoate Olanzapine Perphenazine Quetiapine Risperidone Ziprasidone 1460 pacientescon esquizofrenia Quetiapina R Olanzapine, Quetiapine, or Risperidone R Risperidone Ziprasidone Ziprasidone R Olanzapine, Quetiapine, or Risperidone Perphenazine No one assigned to same drug as in phase 1 2 of the antipsychotic above Stroup TS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.

CARACTERISTICAS CLINICAS Y DEMOGRAFICAS Insert Edited Table 1 . Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CATIE CRITERIOS INCLUSION Y EXCLUSION Esquizofrénicos DSM-IV 18-65 años Excluidos Primer episodio y Refractarios Excluidos EPS Incluidos enfermedad medica comórbida, abuso de sustancias 57 sitios con características distintas In order to enroll a broad array of patients representing those who are actually seen in clinics, we developed minimal inclusion and exclusion criteria: Stroup TS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.

CATIE FASE I: DOBLE CIEGO Y RANDOMIZADO Olanzapina 7.5-30 mg/day Perfenazina 8-32 mg/day* 1460 Pacientes Randomized Quetiapina 200-800 mg/day Risperidona 1.5-6 mg/day Ziprasidona 40-160 mg/day† Personas con TD nt asignados a pefhenazina. Ziprasidona agregada despues de enrolamiento 40%. Stroup TS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.

DISCONTINUACION POR CUALQUIER CAUSA (n 1432) Falta de eficacia 23.7% Intolerancia 14.9% Decisión del paciente 29.9%

CATIE I TIEMPO DE DICONTINUACION POR CUALQUIER CAUSA 1 Overall p-value=.004* 0.8 Olanzapine Perphenazine 0.6 Quetiapine Proportion of Patients Without Event Risperidone 0.4 Ziprasidone 0.2 p<.001 for olanzapine vs quetiapine p=.002 for olanzapine vs risperidone 3 6 9 12 15 18 The Kaplan Meier median is the time by which half of the patients have discontinued The hazard ratio for olanzapine vs. quetiapine is 0.63: at any given time, patients on olanzapine are 63% less likely to discontinue treatment compared to patients on quetiapine. The Hazard ratio is from Cox proportional hazards regression, and is the ratio of the probability of discontinuing the phase at any timepoint for one treatment group vs. another. Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

Tolerabilidad Seguridad EFECTIVIDAD Eficacia Tolerabilidad Seguridad Adherencia/ Continuidad Efectividad al Tratamiento Key Points: The concept of treatment effectiveness considers the impact of the medication on controlling the various symptoms of the illness, as well as the safety and tolerability of the medication.1 Despite the established need for a patient to continue on their prescribed treatment, many patients with schizophrenia fail to adhere to their medication. Interruption of antipsychotic treatment in patients with schizophrenia, through treatment discontinuation or inconsistent adherence, is associated with increases in rates of relapse, hospitalization, and treatment costs.2-5 Background: Poor adherence to treatment of chronic diseases is a worldwide problem of striking magnitude. Adherence to long-term therapy for chronic illnesses in developing countries averages 50%.6 References: 1. Swartz MS, Perkins DO, Stroup TS, et al. Assessing clinical and functional outcomes in the clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness (CATIE) schizophrenia trial. Schizophr Bull 2003;29(1):33-43. 2. Herz MI, et al. Intermittent vs. maintenance medication in schizophrenia: two-year results. Arch Gen Psychiatry 1991;48:333-339. 3. Svarstad BL, Shireman TI, Sweeney JK. Using drug claims data to assess the relationship of medication adherence with hospitalization and costs. Psychiatr Serv 2001;52:805-811. 4. Ascher-Svanum H, Zhu B, Faries D, et al. A comparison of olanzapine and risperidone on the risk of psychiatric hospitalization in the naturalistic treatment of patients with schizophrenia. Ann Gen Hosp Psychiatry 2004;3(1):11. 5. Gilmer TP, Dolder CR, Lacro JP, et al. Adherence to treatment with antipsychotic medication and health care costs among Medicaid beneficiaries with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004;161(4):692-699. 6. Haynes RB. Interventions for helping patients to follow prescriptions for medications. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001;1. 7. Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, et al. APA practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004;161(suppl 2):1-56. Lehman AF, et al. Am J Psychiatry 2004;161(suppl 2):1-56. Swartz MS, et al. Schizophr Bull 2003;29(1):33-43.

CATIE Eficacia: mejoría sintomática y en escalas Discontinuación por falta de respuesta

CATIE I TIEMPO DE DISCONTINUACION POR FALTA DE EFICACIA. 1.0 Overall p-value <.001* 0.8 Olanzapine Perphenazine Proportion of Patients Without Event 0.6 Quetiapine Risperidone 0.4 Ziprasidone 0.2 P<.001 for olanzapine vs quetiapine, risperidone and perphenazine 3 6 9 12 15 18 Time to Discontinuation for Lack of Efficacy (Months) The Kaplan Meier 25th %ile is the time by which 25% of the patients have discontinued. The median can not be estimated due to low event rates. The hazard ratio for olanzapine vs. quetiapine is 0.41: at any given time, patients on olanzapine are 41% less likely to discontinue treatment for lack of efficacy compared to patients on quetiapine. The Hazard ratio is from Cox proportional hazards regression, and is the ratio of the probability of discontinuing the phase at any timepoint for one treatment group vs. another. Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

Least-Square Mean Change in PANSS Total Score from Baseline Olanzapine -2 Perphenazine Quetiapine -4 Risperidone Least-Square Mean Change in PANSS Total Score from Baseline -6 Ziprasidone -8 -10 p=.001 for time-by-treatment interaction p=.065 for ziprasidone cohort -12 3 6 9 12 15 18 Months Interaction of time × treatment indicates significant variation in treatment effects over time. Improvement was initially greatest with olanzapine but its advantage diminished over time. The number of patients declines over assessment times. Least-square mean estimates are from a mixed model, which assumes that data are missing at random. Values at later timepoints are based on the observed data for continuing patients as well as estimated data for discontinued patients.   Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

Least-Square Mean Change from Baseline PANSS NEGATIVO 0.5 Olanzapine Perphenazine Quetiapine -0.5 Risperidone Least-Square Mean Change from Baseline -1 Ziprasidone -1.5 -2 -2.5 p=.177 for time-by-treatment interaction p=.019 for ziprasidone cohort -3 3 6 9 12 15 18 Months The number of patients declines over assessment times. Least-square mean estimates are from a mixed model, which assumes that data are missing at random. Values at later time points are based on the observed data for continuing patients as well as estimated data for discontinued patients.   Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

NECESIDAD DE HOSPITALIZACION POR RECAIDA Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CATIE COGNICION Datos no publicados Presentados preliminarmente Lieberman APA 2006 Perfenazina tan buena como olanzapina en disfuncion cognitiva

CONCLUSIONES CATIE I Alto % de discontinuación (74%) Mayor que la hipotetizada de 60% Olanzapina es la droga más efectiva Perfenazina es comparable a los ASG Cognición. Síntomas negativos Diferencias en perfil de efectos secundarios Aumento de peso, EPS Eficacia coincide con mediciones de subescalas Lieberman, APA, 06

CATIE FASE II Clozapina—abierto EFICACIA RANDOMIZADOS Olanzapina, quetiapina, risperidona no tomados en fase I TOLERABILIDAD RANDOMIZADOS Ziprasidona Stroup TS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.

CATIE II CARACTERISTICAS DEMOGRAFICAS 161 pacientes elegibles, 136 randomizados Clozapina 67 Otros ASG 69 (ola 30, quet 20, amis 9, risp 7) Edad promedio de 38 años 68% hombres 56% internados 87% terminaron 52 semanas

CATIE II TIEMPO DE DISCONTINUACION POR CUALQUIER CAUSA Overall p-value=.028* 1 Clozapine (n=45) 0.8 Olanzapine (n=17) Quetiapine (n=14) Proportion of Patients Without Event 0.6 Risperidone (n=14) 0.4 0.2 3 6 9 12 15 18 Time to Discontinuation for Any Cause (Months) McEvoy JP, et al. Presented at: 44th ACNP Annual Meeting; Dec 11-15, 2005; Waikoloa, Hawaii.

CATIE II (I) TIEMPO DISCONTINUACION POR FALTA DE EFICACIA Overall p-value=.010* 1 Clozapine (n=45) 0.8 Olanzapine (n=17) Quetiapine (n=14) Proportion of Patients Without Event 0.6 Risperidone (n=14) 0.4 0.2 3 6 9 12 15 18 Time to Discontinuation for Lack of Efficacy (Months) McEvoy JP, et al. Presented at: 44th ACNP Annual Meeting; Dec 11-15, 2005; Waikoloa, Hawaii.

CATIE II (II) TIEMPO DISCONTINUACION POR CUALQUIER CAUSA Overall P-value=0.004* McEvoy JP, et al. Presented at: 44th ACNP Annual Meeting; Dec 11-15, 2005; Waikoloa, Hawaii.

CONCLUSIONES CATIE II En pacientes esquizofrénicos no respondientes a primer tratamiento con una o màs drogas hay mejoría sintomática con clozapina más que con otros ASG Clozapina no dió mejoría esperada en calidad de vida (más de 10 puntos sobre otros) Stroup, Mc Evoy, APA, 2006

CLINICA DIARIA ¿Tenemos en nuestros pacientes un 74% de discontinuación? ¿Tenemos la misma eficacia ? Lopez Mato. 06

CATIE vs CLINICA DIARIA No se incluyeron pacientes de primer episodio No se combinaron drogas ¿Dosis son suficientes? ¿Típicos evaluadas son válidos? Lopez Mato. 06

CATIE vs CLINICA DIARIA No se incluyeron pacientes de primer episodio No se combinaron drogas ¿Dosis son suficientes? ¿Típicos evaluadas son válidos? Lopez Mato. 06

PRIMER EPISODIO - Si es menor de seis meses: psicosis reactiva breve o trastorno esquizofreniforme DSM IV - Sintomatología florida Schooler 86, Lieberman 95 - Generalmente hay prodromos de duración variable Lieberman 95 - El grado de respuesta terapéutica es mayor y más rápida. Loebel 92 - Requieren menos dosis antipsicóticos Meltzer 92 - Son más sensibles a reacciones de extrapiramidalismo. Lieberman 95 Keks 96

RESPUESTA AL TRATAMIENTO DEL PRIMER EPISODIO Remisión completa: 73% Remisión parcial: 16% Sin remisión: 11% Lieberman 98

CATIE vs CLINICA DIARIA No se incluyeron pacientes de primer episodio No se combinaron drogas antipsicóticas ¿Dosis son suficientes? ¿Típicos evaluadas son válidos? Lopez Mato. 06

CATIE I: MEDICACIONES CONCOMITANTES. Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CLINICA DIARIA ¿Qué porcentaje de nuestros pacientes esquizofrénicos están solo con monoterapia de antipsicóticos atípicos ? Lopez Mato. 06

CLINICA DIARIA Asociación de antipsicóticos Atípico más típico en bajas dosis Atípico más atípico Asociación antipsicótico más antirrecurrencial Asociación antipsicótico más antidepresivos Asociación antipsicótico más BDZ Lopez Mato. 06

CATIE vs CLINICA DIARIA No se incluyeron pacientes de primer episodio No se combinaron drogas ¿Dosis son suficientes? ¿Típicos evaluadas son válidos? Lopez Mato. 06

CATIE I DOSIS Intent-to-treat (ITT) patients received at least one dose of study medication. Dose and efficacy assessments are reported for the ITT patients. Safety assessments are reported for all randomized patients. Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CATIE II (I) DOSIS EN FASE Intent-to-treat (ITT) patients received at least one dose of study medication. Dose and efficacy assessments are reported for the ITT patients. Safety assessments are reported for all randomized patients. McEvoy JP, et al. Presented at: 44th ACNP Annual Meeting; Dec 11-15, 2005; Waikoloa, Hawaii.

CATIE II (II) RANDOMIZACION Y TRATAMIENTO Intent-to-treat (ITT) patients received at least one dose of study medication. Dose and efficacy assessments are reported for the ITT patients. Safety assessments are reported for all randomized patients. McEvoy JP, et al. Presented at: 44th ACNP Annual Meeting; Dec 11-15, 2005; Waikoloa, Hawaii.

CATIE vs CLINICA DIARIA No se incluyeron pacientes de primer episodio No se combinaron drogas ¿Dosis son suficientes? ¿Típicos evaluadas son válidos? Lopez Mato. 06

CLINICA DIARIA ¿Los neurolépticos de mayor potencia son iguales? ¿Perfenazina es igual a haloperidol? ¿Dosis de perfenazina elejida por diseño de protocolo en CATIE es la habitual? ¿Es perfenazina de primera elección en nuestra práctica? Lopez Mato. 06

CLINICA DIARIA ¿Qué dosis son suficientes y habituales en la clínica? Dosis CATIE son más altas que las habituales (para todos salvo ziprasidone) comparados con el VERISPAN (internados) Lieberman, APA 2006 ¿Qué dosis usamos nosotros? Lopez Mato. 06

CATIE OTRO MODO DE VERLO NNT: cuanto menor, mejor es la droga CLOZA VS RISP O ZIPRAS : 2.7 A 3 CLOZA VS OLA: 7 NNH: cuanto mayor, mejor la droga OLA: ¼ AUMENTO DE PESO 1/12-18 ABANDONARON POR ESTO Citrome Stroup, julio 2006

Tolerabilidad Seguridad El punto más difícil no es que respondan al tratamiento; sino que continúen tomando la medicación Lieberman, 90 Eficacia Tolerabilidad Seguridad Adherencia/ Continuidad Efectividad al Tratamiento Key Points: The concept of treatment effectiveness considers the impact of the medication on controlling the various symptoms of the illness, as well as the safety and tolerability of the medication.1 Despite the established need for a patient to continue on their prescribed treatment, many patients with schizophrenia fail to adhere to their medication. Interruption of antipsychotic treatment in patients with schizophrenia, through treatment discontinuation or inconsistent adherence, is associated with increases in rates of relapse, hospitalization, and treatment costs.2-5 Background: Poor adherence to treatment of chronic diseases is a worldwide problem of striking magnitude. Adherence to long-term therapy for chronic illnesses in developing countries averages 50%.6 References: 1. Swartz MS, Perkins DO, Stroup TS, et al. Assessing clinical and functional outcomes in the clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness (CATIE) schizophrenia trial. Schizophr Bull 2003;29(1):33-43. 2. Herz MI, et al. Intermittent vs. maintenance medication in schizophrenia: two-year results. Arch Gen Psychiatry 1991;48:333-339. 3. Svarstad BL, Shireman TI, Sweeney JK. Using drug claims data to assess the relationship of medication adherence with hospitalization and costs. Psychiatr Serv 2001;52:805-811. 4. Ascher-Svanum H, Zhu B, Faries D, et al. A comparison of olanzapine and risperidone on the risk of psychiatric hospitalization in the naturalistic treatment of patients with schizophrenia. Ann Gen Hosp Psychiatry 2004;3(1):11. 5. Gilmer TP, Dolder CR, Lacro JP, et al. Adherence to treatment with antipsychotic medication and health care costs among Medicaid beneficiaries with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004;161(4):692-699. 6. Haynes RB. Interventions for helping patients to follow prescriptions for medications. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001;1. 7. Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, et al. APA practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004;161(suppl 2):1-56. Ninguna píldora puede ayudarme a lidiar con el problema de no querer tomarlas Godwin and Jamison, 90 .

CATIE Discontinuación por intolerancia Efectos colaterales

CATIE Discontinuación por intolerancia Efectos colaterales

CATIE I TIEMPO DE DISCONTINUACION POR INTOLERANCIA 1.0 Overall p-value=.054 0.8 Olanzapine Perphenazine 0.6 Quetiapine Proportion of Patients Without Event Risperidone 0.4 Ziprasidone 0.2 3 6 9 12 15 18 Kaplan Meier medians and 25th %ile can not be estimated due to low event rates The hazard ratio for risperidone vs. olanzapine is 0.62: at any given time, patients on risperidone are 62% less likely to discontinue treatment for intolerability compared to patients on olanzapine. This difference is not significant since the overall p-value was not less than 0.05. The Hazard ratio is from Cox proportional hazards regression, and is the ratio of the probability of discontinuing the phase at any timepoint for one treatment group vs. another. Time to Discontinuation Owing to Intolerability (Months) Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

RAZONES DE DISCONTINUACION POR INTOLERANCIA. FYI: the percentages of patients discontinued for intolerability differ slightly between this slide and the previous one because this slide is based on all randomized patients, and the previous slide is limited to ITT patients who took at least one dose of study medication. Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

Discontinuación por intolerancia Efectos colaterales

CATIE EFECTOS ADVERSOS Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CATIE ESCALA DE MOVIMIENTOS ANORMALES Not significant Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CATIE: SIMPSON-ANGUS (SEP) Not significant Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CATIE BARNES AKATHISIA RATING SCALE Not significant Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CRITERIOS de EXCLUSIÓN ¿Es esto un “bias”? En CATIE se excluyeron para perfenazina pacientes con antecedentes de SEP No se excluyeron para olanzapina o cloza antecedentes de desorden metabólico No se excluyeron para risperidona antecedentes de SEP No se excluyeron para ziprasidona antecedentes de cardiopatía. Lopez Mato. 06

CLINICA DIARIA MOVIMIENTOS ANORMALES POR AP: BUTIROFENONAS SULPIRIDA AMISULPRIDE RISPERIDONA PROMAZINICOS ARIPRIPAZOL OLANZAPINA ZIPRASIDONA CLOZAPINA Lopez Mato A., 2003

PARKINSONISMO Parkinsonismo Motor Parkinsonismo Cognitivo EPS Distonía Diskinesia tardía Parkinsonismo Cognitivo Pensamiento enlentecido y pobre Sentimiento de vacío Dificultades de concentración Gerlach 98

PARKINSONISMO Parkinsonismo Social Falta de iniciativa Disminución de las energías Pobreza de contactos sociales Parkinsonismo Emocional Indiferencia emocional Anhedonia Falta de placer en las actividades Gerlach 98

CATIE I: CAMBIOS DESDE BASAL HASTA 2 ENTREVISTAS POSTERIORES patients were instructed to fast, nonfasting results were not excluded Exposure-adjusted means are the estimated mean values that we would see at the average treatment duration across all groups (8.3 months). They are least squares means from an ANCOVA model adjusting for treatment duration. Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

PROLACTINA (NG/ML) EN ENSAYOS CONTROLADOS CON OLANZAPINA HGAJ P022 HGBG 120 Olanzapina Haloperidol 100 Risperidona 80 Prolactina en plasma (ng/mL) 60 40 20 10 20 30 40 50 60 10 20 30 40 50 60 10 20 30 40 50 60 Semana relativa de tratamiento

LA PROLACTINA ES MAS QUE UNA HORMONA DE MATERNAJE Función sexual y maternal Función en “coping” (afrontamiento) al stress Función metabólica (hormona anabólica) Función sobre SNC (crecimiento neuronal, sinaptogénesis y poda dendrítica) Función sobre inmunomodulación Lopez Mato PNIE Polemos 2002.

CLINICA DIARIA AUMENTO PROLACTINA POR AP: BUTIROFENONAS SULPIRIDA AMISULPRIDE RISPERIDONA PROMAZINICOS OLANZAPINA ARIPRIPAZOL CLOZAPINA ZIPRASIDONA Lopez Mato A., 2003

CLINICA DIARIA OTROS EFECTOS ENDOCRINOS Disminución de LH y FSH Osteoporosis Intolerancia a la glucosa Síndrome metabólico Lopez Mato A., Presented at International Meeting in Schizophrenia. Buenos Aires. 2004

CATIE I: PACIENTES QUE GANARON MAS DEL 7 % DEL PESO CORPORAL. Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CATIE OTRO MODO DE VERLO NNT: cuanto menor, mejor es la droga CLOZA VS RISP O ZIPRAS : 2.7 A 3 CLOZA VS OLA: 7 NNH: cuanto mayor, mejor la droga OLA: ¼ AUMENTO DE PESO 1/12-18 ABANDONARON POR ESTO

CATIE I: CAMBIOS DESDE BASAL HASTA 2 ENTREVISTAS POSTERIORES patients were instructed to fast, nonfasting results were not excluded Exposure-adjusted means are the estimated mean values that we would see at the average treatment duration across all groups (8.3 months). They are least squares means from an ANCOVA model adjusting for treatment duration. Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CAMBIO EN PESO CON ANTIPSICOTICOS. Cambio de peso estimado a las 10 semanas con dósis estandar 6 13.2 ** 5 11.0 4 8.8 3 6.6 2 4.4 Weight Change (kg) * Weight Change (lb) 1 2.2 -1 -2.2 -2 -4.4 -3 -6.6 Placebo Clozapine Molindone Ziprasidone Haloperidol Mesoridazine Aripiprazole Quetiapine Olanzapine Fluphenazine Polypharmacy Risperidone Chlorpromazine Thioridazine/ Marder SR, et al. Schizophr Res. 2003;61:123-36. Adapted from: Allison DB, et al. Am J Psychiatry. 1999;156(11):1686-1696.

CAMBIO DE PESO EN LA ERA PREANTIPSICOTICA “The taking of food fluctuates from complete refusal to the greatest voracity. The body weight usually falls at first, often to a considerable degree, even to extreme emaciation, in spite of the most abundant nourishment. Later, on the contrary, we see the weight not infrequently rise quickly in the most extraordinary way, so that patients in short time acquire an uncommonly well-nourished turgid appearance” –Kraepelin, E. Dementia Praecox and Paraphrenia, Munich 1919

¿POR QUE LOS PACIENTES GANAN PESO CON ANTIPSICOTICOS? Reducción en el Metabolismo Basal Liberación de TNF- y otras Citoquinas Acción en Hipotálamo lateral y ventromedial MECANISMOS INVOLUCRADOS EN EL AUMENTO DE PESO Reducción de Acatisia Antagonismo de Receptores H1 y 5-HT2c Insulinoresistencia Cambios en la Sensibilidad a la Leptina 1 Baptista T. Acta Psychiatr Scand. 1999;100(1):3-16. 2 Cohen S, et al. J Clin Psychiatry. 2001;62(2):114-116. 3 Heiman ML, et al. Presented at: 154th APA Annual Meeting; May 5-10, 2001; New Orleans, La. 4 Mercer LP, et al. J Nutr. 1994;124(7):1029-1036. 5 Reynolds GP, et al. Lancet. 2002;359(9323):2086-2087. 6 Simansky KJ. Behav Brain Res. 1996;73(1-2):37-42. 7 Stanton JM. Schizophr Bull. 1995;21(3):463-472. 8 Tecott LH, et al. Nature. 1995;374(6522):542-546. 9 Virkkunen M, Pharmacopsychiatry. 2002;35(3):124-126. 10 Lopez Mato el al, VerteX .2003

INTERVENCIONES CONDUCTUALES PARA LA PERDIDA DE PESO Aumento de peso por antipsicóticos 8 Clozapine (n=20) Olanzapine (n=13) Risperidone (n=38) Haloperidol (n=43) Sertindole (n=8) * 7 6 5 4 3 2 [Keywords] 530, Maguire, Justice, CME, Optima Q, Optima, 6/18/2001, neuroscience, schizophrenia, psychosis, Zyprexa, Olanzapine, critical, breakthroughs, psychiatric, treatment, redefining, standard, care, Lilly, Echo Swinford, Angela Sisson, choices, results , weight, change ### [Narration] Behavioral interventions in patients on atypical antipsychotics have been studied as to effectiveness. In a study by Wirshing et al (1), a stepwise approach was taken such that patients were subject to increasingly intensive interventions (self-weighing, food diary, nutrition consult, education, group support, exercise classes) depending on their ability to control their weight. ### [Narration] The maximum weight gained during therapy and final weight gain after interventions is depicted in this graph for different drugs. Only clozapine showed a sustained increase in weight unresponsive to intervention.### [Narration] It is important to note that these patients were not enrolled in one large, comparative trial but were rather enrolled in multiple controlled trials at Dr. Wirshing's site. Thus, they should be taken as pilot data but nonetheless suggest that behavioral interventions may be successful in moderating olanzapine-associated weight gain.### [Narration] Average Duration of Treatment:### [Narration] Clozapine, 27.2 wks### [Narration] Olanzapine, 73.1 wks### [Narration] Risperidone 25.8 wks### [Narration] Haloperidol, 24.7 wks### [Narration] Sertindole, 42.5 wks### [Narration] 1 "Novel Antipsychotics: Comparison of Weight Gain Liabilities" by Wirshing DA et al. J Clin Psych 1999; 60(6):358-3### 1 Aumento de peso máximo Aumento de peso final Wirshing DA, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60(6):358-363.

ESTRATEGIAS PARA PREVENIR AUMENTO DE PESO Estrógenos Metformina (Glucophage ®) Sibutramina (Ipomex® Aderan ®) Fluoxetina (Prozac ®) Amantadina (Symmetrel®) Quetiapina (Seroquel) Topiramato (Topamax®) Orlistat Antagonistas H2 ; Nizatadine (Axid®) , Ranitidina (Taural) Cimetidina (Tagamet) Lopez Mato A., Vertex 2003

CLINICA DIARIA AUMENTO DE PESO POR AP: CLOZAPINA OLANZAPINA RISPERIDONA QUETIAPINA ZIPRASIDONA HALOPERIDOL ARIPIRAZOL Nashraldam H, Korn M, Metabolic Disorders in Schizophrenic. Relation to AA Treatment. Schizophrenia Medscape Expert Columm, 28-7-04

CATIE I ELECTROCARDIOGRAMA Y CATARATAS Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

CLINICA DIARIA RIESGO DE EVENTOS CARDIOLOGICOS POR AP: TIORIDAZINA ZIPRASIDONA PROMAZINICOS RIESGO DE EVENTOS OFTALMOLOGICOS POR AP: QUETIAPINA PROMAZINICOS Lopez Mato A., 2003

CLINICA DIARIA RIESGO DE EVENTOS HEMATOLOGICOS POR AP CLOZAPINA PROMAZINICOS CARBAMACEPINA LITIO 1 DE 49 EN CATIE 0,8 A 2 EN OTROS ESTUDIOS Lopez Mato A., 2003

EFECTOS ADVERSOS NEUROCOGNITIVOS Sedación Confusión Deterioro de memoria Enlentecimiento psicomotor Delirium Descenso del umbral convulsivo Lopez Mato, PNIE Polemos, 2002

CLINICA DIARIA RIESGO DE EVENTOS NEUROCOGNITIVO POR AP: ANTICOLINERGICOS BUTIROFENONAS PROMAZINICOS CLOZAPINA ARIPRIPAZOL ZIPRASIDONA RISPERIDONA OLANZAPINA Lopez Mato A., 2003

CLINICA DIARIA RIESGO DE SIADH POR AP: PROMAZINICOS ZIPRASIDONA CLOZAPINA OLANZAPINA OTROS ANTIPSICOTICOS BUTIROFENONAS Lopez Mato A, 2003

RIESGO DE AUMENTO DE DESORDEN INMUNITARIO POR ANTIPSICOTICOS ? ¿ Lopez Mato A., 2003

FDA RIESGO DE EVENTOS TERATOGENICOS POR AP: ANTICOLINÉRGICOS C BUTIROFENONAS C PROMAZÍNICOS C ARIPRIPAZOL C ZIPRASIDONA C RISPERIDONA C OLANZAPINA CB CLOZAPINA B Lopez Mato. 03

CONCLUSIONES CATIE ORIGINALES Todos los antipsicóticos pueden ser efectivos y tienen limitaciones por discontinuación, efectos colaterales e inadecuado control de síntomas En pacientes no refractarios olanzapina es la más efectiva Los neurolépticos de mediana potencia en dosis moderadas son efectivas y tienen pocos efectos colaterales (???????) Perfenazina no es menos eficaz que ASG (tolerancia?) Lieberman, APA, 06

CONCLUSIONES CATIE ORIGINALES Los efectos colaterales deben ser individualizados Clozapina y olanzapina produjeron los mayores efectos metabólicos por aumento de peso (prevencion solo para olanzapina ) Clozapina y luego olanzapina de cerca son las más efectivas en falta de respuesta efectiva a otro tratamiento Para discontinuación por intolerancia evaluar cambio de droga según efecto colateral indeseable Lieberman, APA, 06

CONCLUSIONES CATIE ORIGINALES SIEMPRE EVALUAR RIESGO-BENEFICIO EN CADA CASO INDIVIDUAL Lieberman, APA, 06

¿Son suficientes para extrapolar a cada subtipo? ¿Las conclusiones del CATIE son la nueva Biblia sobre tratamiento de esquizofrenia? ¿Son suficientes para extrapolar a cada subtipo? ¿Son suficientes para extrapolar a cada momento evolutivo? Lopez Mato. 06

EL CONTINUUM DEL TRATAMIENTO EFICACIA Alivio de síntomas negativos Mejoría de síntomas afectivos Mejoría cognitiva Prevención del suicidio Alivio de Síntomas positivos,hostilidad, agresividad, síntomas afectivos y maniformes Control Agitación Prevención de recaída 1-3 días 7-14 días 6+ meses Disquinesia Tardía Hiperprolactinemia Aumento de peso Hiperglucemia Hipertrigliceridemia Prolongación QTc Distonía Aguda Sedación Ortostatismo Prolongación QTc EPS Interacciones medicamentosas Prolongación QTc SEGURIDAD

AA EFICACIA EN: ESQUIZOFRENIA TRASTORNO BIPOLAR TRASTORNO UNIPOLAR REFRACTARIO TRASTORNOS DE PERSONALIDAD TRASTORNO DE CONDUCTA DEMENCIAS TRASTORNOS DE ALIMENTACIÓN TRASTORNOS DE ANSIEDAD (TAG,PTSD) ?????????? Lopez Mato. 06

AA Y FUNCIÓN RECEPTORIAL Olanzapine Clozapine Quetiapine D1 D4.2 D2 5-HT2A 5-HT2C 5-HT1A 5-HT6 1 2 Musc H1 Risperidone Ziprasidone Haloperidol Aripiprazole This slide is a simplistic way to discuss the differences between the antipsychotics from a mechanistic point of view. It is important to point out the broad receptor binding affinity of olanzapine and how this relates to improvement in a wide range of psychiatric symptoms. Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):87-96. Schotte A, et al. Psychopharmacology (Berl). 1996;124(1-2):57-73. Lawler, C, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27. Corbett, R, et al. CNS Drug Reviews. 1997;3(2):120-47.

PERFIL DE AFINIDAD POR RECEPTORES DE LOS ANTIPSICÓTICOS Tamayo JM et al., 2001 En este esquema el tamaño de las áreas no está relacionado con la Ki para cada grupo de receptores

FARMACODINAMIA DE AA HAL – ARI – ? + CLO + – +/– OLZ + – QUET + ? – RIS – ? +/– ZIP – ? + A10 selective1 (low EPS, TD) Blocks NMDA antagonists2 e.g., PCP (improves psychosis, negative symptoms, cognition) Increases acetylcholine3,4 (improves cognition) Increases 5-HT & DA in PFC5 (improves cognition,depression) Increases c-fos expression6-8 in prefrontal cortex (improves depression, cognition) 5-HT & NA reuptake inhibitor9 (improves depression) D2 Partial agonism10 (low EPS) 1.Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 1995;281(3):289-294. 2.Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 3.Meltzer HY, O'Laughlin IA. Presented at: 29th SFN Annual Meeting; Oct 23-28, 1999; Miami Beach, Fla. 4.Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 5. Li et al., Psychopharmacology 136:153-161, 1998. 6.Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):105-110. 7.Sebens JB, et al. Eur J Pharmacol. 1998;353(1):13-21. 8.Robertson GS, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271(2):1058-1066. 9. Zorn et al. Interactive Monoaminergic Brain Disorders 1999:377–393. 10. Lieberman JA. Presented at APA 2002

ATIPICOS. EFICACIA Y SEGURIDAD Consenso internacional sobre el uso y la utilización de antipsicóticos de segunda generación WPA 1999 (Presidente: Prof. Norman Sartorius) Validación Argentina (Presidente: Dra Andrea Lopez Mato) AAP 2000 Experiencia en hospitales neuropsiquiátricos argentinos 2002 Actualización 2006 Lopez Mato

AMISULPRIDE Antagonista D2/D3 Vida media: 12 hs. Dosis: 400/800 mg día Clara mejoría de los síntomas afectivos Buena mejoría de los síntomas negativos EPS dosis dependiente, menos TD HIPERPROLACTINEMIA Y AUMENTO DE PESO DOSIS DEPENDIENTE Generalmente usado como activador en asociación

ARIPRIPAZOLE Acción D2, 5-HT2 No EPS ni hiperprolactinemia a pesar de acción D2 Mejoría de los síntomas positivos y negativos Eficaz en manía. Dosis? Titulación hacia abajo

CLOZAPINA Acción 5-HT 6-7-2,  1-2, D 4-5-2, H 1 Mejoría de los síntomas negativos y afectivos Mejoría de los síntomas positivos en dosis altas Mejoría síntomas cognitivos (no disfunción frontal) Espectacular para esquizofrenia resistente pero esperarlo hasta seis meses Unico en Prevención de suicidio Dosis en USA doble que Europa (200- 300mg/día) Dosis: 100-600 De elección en hostilidad y agresividad

CLOZAPINA No EPS Sirve para tratar distonía aguda y disquinesia tardía AGRANULOCITOSIS (8 %) generalmente dentro de seis meses (0.5 a 2 %) idiosincrática Aumento de peso Disfunción sexual Convulsiones dosis dependientes (espigas EEG) Sialorrea Exacerbación síntomas OCD

OLANZAPINA Acción 5-HT 6-2, D 2-4 M, H1,  1 Vida media 30 hs. Dosis 5 a 10 mg síntomas afectivos y negativos Dosis 12,5 a 20 mg síntomas productivos No efecto probado en estados residuales La mejor en sínt.cognitivos por 5HT6- NMDA No exacerba OCD Neuroprotección ¿dosis? Esquizofrenia refractaria?

OLANZAPINA No EPS (acatisia que cede con BDZ) Menor riesgo de TD AUMENTO DE PESO Hiperglucemia? Hipertrigliceridemia? Aumento fugaz y transitorio de enzimas hepáticas y prolactina

QUETIAPINA Acción H1, 5-HT 2,  1-2, D 2-3-4 M Vida media 4 a 6,9 hs. Administración 2 a 3 por día Dosis 150 a 750 mg día Menos efectos sobre los síntomas negativos Eficaz en ancianos y en Parkinson De elección en paciente neurológico Eficacia a largo tiempo Eficaz en catatonía

QUETIAPINA Aumento transitorio de enzimas hepáticas HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA Y VÉRTIGO, primeros días (con dosis altas, no solo al principio) CATARATAS? (riesgo ancianos y diabéticos) No aumento de prolactina No aumento de peso, disminución? Exacerbación síntomas OCD

RISPERIDONA Antipsicótico atípico Bloqueante 5HT2A,α 1 y 2, H1, 5HT1A y 5HT7. Muy alta afinidad por D2, (en altas dosis produce SEP) Absorción oral sin interferencia con los alimentos Fácil posología y administración Bien tolerada en niños y ancianos Efecto adversos: hiperprolactinemia y SEP

RISPERIDONA EPS en dosis mayores idiosincrático Mayor EPS en primer episodio Mayor EPS en afectivos y bipolares HIPERPROLACTINEMIA Insomnio en ancianos Sedación en dementes

ZIPRASIDONA Acción 5-HT 2A, D 2-3-4,  1-2, 5-HT1A Inhibe la recaptura de serotonina y noradrenalina Vida media: 3,2 a 10 hs. Dosis: 80 a 160 mg (O MAS) Mejoría de los síntomas afectivos, negativos, cognitivos y ¿positivos? Previene recaídas Mejoría cognitiva?

ZIPRASIDONA Menor aumento de peso Sedación con dosis alta Activación con dosis bajas No EPS, disquinesia tardía? AUMENTO DE INTERVALO QTc Absorción solo con comida

ANTIPSICOTICOS DE SEGUNDA GENERACION ¿POR QUÉ SEGUIR LLAMÁNDOLOS ANTIPSICÓTICOS? ¿POR QUÉ SEGUIR LLAMANDÓLOS ATÍPICOS? ANTIPSICOTICOS DE SEGUNDA GENERACION

PROPOSAL FOR A BROAD AND INTEGRATED CLASSIFICATION OF ANTIPSYCHOTIC DRUGS (BEYOND THE ATYPICALITY CONCEPT) Tamayo,J; López-Mato,A; Téllez,J; Calil,HM; Fernández,A Revista Latinoamericana de Psiquiatría, v.3, n.1, p. 5-36, 2003.

SPECTRUM I Se define, multidimensionalmente, a un antipsicótico de amplio espectro como aquél que posee: Acción biológica sobre múltiples receptores Acción terapéutica sobre todos los cotejos sintomáticos de las esquizofrenias (síntomas positivos, negativos, afectivos, déficit cognoscitivo) Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003

SPECTRUM II Acción terapéutica sobre algún otro trastorno psiquiátrico como trastorno bipolar, trastornos depresivos, tratornos de personalidad, drogodependencia, trastorno obsesivo-compulsivo, enfermedad de Parkinson, demencias… Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003

SPECTRUM III Efectividad en resocializacion (calidad de vida, funcionamiento global) Eficacia a largo plazo Eficacia en pacientes refractarios Seguridad con mínimos efectos extrapiramidales, hormonales y otros Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003

PODER RELATIVO DE EVIDENCIA 1. Estudios confirmatorios de un trabajo previo clasificado en 2 o 3 abajo. 2. Estudios placebo-controlados aleatorizados doble ciego (DCP) 3. Estudios controlados con placebo 4. Estudios controlados con otro medicamento, aleatorizados (DCM) 5. Estudios aleatorizados 6. Estudios abiertos (EA) 7. Series de pacientes con controles retrospectivos (R) 8. Series de pacientes con controles en la literatura 9. Casos obtenidos de una base de datos computadorizada 10. Series de pacientes sin controles (S) 11. Reportes de caso 12. Observaciones anecdóticas B. Spilker. Guide to Clinical Trials. Chapter 73, 1993

Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003 Amisulprida Quetiapina Clozapina Ziprasidona Aripiprazol (*) Iloperidona (*) Olanzapina Risperidona Haloperidol Tioridazina Sertindol ANTIPSICÓTICO DE AMPLIO ESPECTRO ANTIPSICOTICO PURO Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003 * Medicamento en fase III. Se requiere tener información de estudios a largo plazo y resocialización para dar una ubicación definitiva en la escala. Rango probable de calificación final

¿QUE ANTIPSICOTICO ELEGIRIA UN PSIQUIATRA PARA EL Y SUS FAMILIARES? Droga Porcentaje Dosis Olanzapina 51,9 11,1mg (2,5 – 20) Risperidona 20,4 4mg (2 – 6) Quetiapina 13,0 314mg (100 – 500) Amisulprida 9,3 440mg (400 – 500) Haloperidol 3,7 7,5mg (5 – 10) Perfenazina 1,9 200mg Steinert T., European Psychiatry, 18, 2003; 40 - 41

LA CLINICA ES SOBERANA... Y MUCHO MAS DIVERTIDA MUCHAS GRACIAS POR ATENDER... PACIENTES ANDREA M. LOPEZ MATO www.aapb.com.ar