Síndrome Metabólico e Insulinorresistencia Profesor Manuel Salvador Alfaro González

Insulinorresistencia Es un estado en el cual la insulina producida no logra una respuesta adecuada Es una disminución de la sensibilidad periférica a la acción de la insulina Prevalencia: 30% en el hombre 20% en la mujer

Insulinorresistencia El síndrome metabólico se asocia con 3 a 4 veces más riesgo de muerte por enfermedad coronaria JAMA 2002, 288: 2709-16 La hiperinsulinemia es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular Diabetes Obes Metab 1999,1(Suppl.1) S23-31

Síndrome metabólico Se caracteriza por diversos grados de intolerancia a la glucosa, hipertensión arterial esencial y dislipidemia El estado de insulinorresistencia y la hiperinsulinemia compensatoria resultante, son considerados los principales responsables de su patogenia

Síndrome metabólico PANEL DE EXPERTOS DEL ATP III: (Se diagnóstica Síndrome metabólico con 3 de las siguientes anormalidades) Perímetro de cintura > 102 cm en los hombres y > 88 cm en la mujer Presión arterial > 135/85 mmHg Triglicéridos > 150 mg/dL HDL colesterol < 40 mg/dL en hombres y < 50 mg/dL en la mujer Glucemia > 110 mg/dL JAMA 2002; 287: 356-59

Etiologías Genéticos: (multigenético): Gen prehistórico ahorrador. BMJ 1993;306:532 Desprotección genética. JCEM 2004; 89;5889 Anormalidades en el producto secretor de la insulina Defectos en tejido blanco: Receptor Unión al receptor Post receptor

Etiologías Antagonistas hormonales: Antagonistas no hormonales: Catecolaminas, glucagon, cortisol, hormona del crecimiento, hormonas tiroideas, aldosterona, prolactina Antagonistas no hormonales: GLUCOSA: Glucotoxicidad Ácidos grasos libres (AGL): Lipotoxicidad Factor de necrosis tumoral (FNT)  FACTORES AMBIENTALES: Obesidad Sedentarismo Dieta

Mecanismo fisiopatológico Glucotoxicidad: Inhibe replicación de Células  Inhibe la gluconeogénesis (PDx, PAX- 6,NKx6) Estimula apoptosis (Bad, Bid, Bik). Estimula producción de stress oxidativo Disminuye GLUT-2 y 4 Lipotoxicidad: Aumenta Radicales Libres. Disminuye GLUT-2 y 4. Mayor relación hexoquinasa/glucokinasa (HK/GK) Estimula apoptosis Inhibe gluconeogénesis

Grasa visceral y resistencia a la insulina Catecolaminas + Insulina - Tej. Adiposo Visceral Músculo Esquelético Lipólisis Gluconeogénesis Hígado Ácidos Grasos Libres Captación de Glucosa Producción de glucosa Glucemia Hiperinsulinemia A una misma cantidad de tejido adiposo, la grasa de localización central es una fuente mayor que la grasa subcutánea de ácidos grasos libres provenientes de la hidrólisis de triglicéridos. Los ácidos grasos libres provocan resistencia a la insulina en el músculo esquelético, disminución de la degradación de insulina y aumento en la producción hepática de glucosa. La hiperglucemia resultante condiciona glucotoxicidad en tejidos periféricos y a nivel de las células-beta. Degradación de Insulina Páncreas Insulina Aterogénesis Diabetes tipo 2 GLUCOTOXICIDAD

Síndrome metabólico / clínica y laboratorio Sedentarismo Obesidad (IMC >29) Obesidad Central (cintura:> 88 y > 102cm) Hiperandrogenismo en  Hipoandrogenismo en el  HTA (>135/85 mmHg) IR, intolerancia a los hidratos de carbono (HC)  Triglicéridos, LDL y  HDL Hiperuricemia  PAI-1 (inhibidor de la activación del plasminógeno)/ Citoquinas (IL-6. TNF )

Evolución INSULINORRESISTENCIA: GLUCEMIA ALTERADA EN AYUNAS: Glucemia: > 110 y < a 126 mg/dl. INTOLERANCIA A LA GLUCOSA - PRE DIABETES: Glucemia post OTTG: > 140 y < 200mg/dl. DIABETES: 2 Glucemias en ayunas > 126 mg/dl. Glucemia post OTTG > 200 mg/dl. Glucemia > 200 mg/dl al azar c/ síntomas

Insulinorresistencia Predisposición genética Obesidad central IR Hiperinsulinismo Aumento de AGL Proinsulina Normoglucemia

Intolerancia a la glucosa / pre diabetes GLUCOTOXICIDAD LIPOTOXICIDAD Se pierde oscilación de la secreción de insulina Alteración del primer pico de insulina Diabetes tipo 2: Disminución/ ausencia de primer pico de insulina Segundo pico de insulina alterado Hiposecreción de insulina Aumento de la secreción de proinsulina

IR y Síndrome metabólico / Complicaciones Susceptibilidad genética Estilos de vida Disfunción Celula  Insulinorresistencia Diabetes tipo 2 Sindrome metabolico Macroangiopatía Microangiopatía

IR y Síndrome metabólico / Complicaciones Hiperinsulinismo: Aumenta la reabsorción de sodio Altera el tono simpático Estimula síntesis de endotelinas Estimula adhesión plaquetaria Estimula Lipasa hepática Favorece el incremento de LDL pequeñas y densas Estimula factores de crecimiento y proliferación celular Estimula HTA Estimula ateroesclerosis

IR y Síndrome metabólico / Complicaciones Degradación renal AGL, Glicerol y Glucosa Apo A1 Hígado Adipocito INSULINA Apo B TGL Lipasa Hepática Ésteres de Colesterol TGL LDL LDL densa VLDL HDL Lipasa hepática TGL Ésteres de Col. Atherosclerosis 2000; 153: 423-32

IR y Síndrome metabólico / Complicaciones ¿Es la hiperglucemia un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular? Arch Intern Med; 164:2147-2155, 2004 Metanálisis de 38 estudios prospectivos que incluyeron 72.934 Y 44.216  El grupo de glucemias entre 150-194mg/dL presentó > riesgo de ECV (27%) con respecto al grupo de glucemias entre 69-107 El riesgo de ECV fue mínimo con glucemias en ayunas < 100 mg/dL

IR y Síndrome metabólico / Tratamiento Prevención Plan alimentario Ejercicio Medicamentoso: metformina glitazonas

Estudios de prevención de diabetes tipo 2 en sujetos con intolerancia a los HC (Pre diabetes) Intervencion Sujetos %  riesgo Da Qing and DBT Study 1997 Dieta Ejercicio Dieta y ejercicio Control 130 141 126 133 31 46 42 --- Finnish DBT Prevention Program 2001 Cambio de estilo 265 257 58 DBT Prevention Programan 2002 Metformina 1079 1073 1082

IR y Síndrome metabólico / Tratamiento PLAN ALIMENTARIO: Variada, adecuada a peso, sexo y a la actividad del paciente Compuesta por 4 comidas y 2 colaciones VCT 1500 a 1800 Kcal 55% de HC polisacáridos 0.8 a 1 g/Kg de peso/día de proteínas 25 % de grasas Rica en fibra Hiposódica

IR y Síndrome metabólico / Tratamiento ACTIVIDAD FÍSICA: Aeróbica Adecuada al paciente Progresiva SE ACONSEJA: 150 minutos por semana IDEAL: 4-5 horas por semana

IR y Síndrome metabólico / Tratamiento METFORMINA Mecanismo de acción: Estimula el metabolismo oxidativo y no oxidativo de la glucosa Estimula los GLUT 4 Inhibe la gluconeogénesis. Disminuye la secreción de insulina Mejora el metabolismo lipídico Efectos vasculares (TA, VI, RP, PAI-1)

IR y Síndrome metabólico / Tratamiento Metformina: potencial beneficio sobre la ECV Mejora la sensibilidad insulínica Mejora fibrinolisis Mejora flujo capilar Mejora flujo post-isquemia Disminuye TGL Disminuye formación de AGE (productos finales de glucosilación avanzada) Disminuye neovascularización Disminuye estrés oxidativo Disminuye adhesión molecular (leucocitaria- plaquetaria)

IR y Síndrome metabólico / tratamiento TIAZOLINEDIONAS (TDZ): ROSIGLITAZONA – PIOGLITAZONA Mecanismo de acción: Actúan sobre los receptores nucleares PPAR A nivel muscular: (+) GLUT-4 y Gln sintetasa A nivel hepático: (+) GK y Gln sintetasa A nivel adiposo: (+) GLUT -4 y LPL Reduce la insulino resistencia: Aumenta la señal insulínica Disminuye AGL, TNFalfa / leptina Estimula la diferenciación de los adipocitos

IR y Síndrome metabólico / tratamiento ROSIGLITAZONA: POTENCIAL BENEFICIO SOBRE LA ECV Disminuye resistencia a la insulina y la hiperglucemia Aumenta HDL y LDL Disminuye grasa visceral Disminuye stress oxidativo Disminuye migración y proliferación de CMLV Disminuye microalbuminuria Disminuye MMP9 Disminuye Proteína C reactiva y PAI-1 Disminuye Presión arterial

Situaciones clínicas asociadas con síndrome metabólico Dislipidemia HTA esencial Obesidad general y troncal Hiperandrogenismo en la mujer Intolerancia a los hidratos de carbono Diabetes tipo 2 Acromegalia ó rasgos de acromegalia Hipercortisolismo Lipodistrofias

Situaciones clínicas asociadas con síndrome metabólico Acantosis nigricans Cáncer de mama Cáncer de endometrio Familiares de primer grado de: HTA, diabetes, dislipidemia Tercer trimestre del embarazo Hijos con peso al nacer > 4 Kg (macrosomía fetal) Envejecimiento

Síndrome metabólico El diagnóstico es principalmente a través del interrogatorio y examen físico La reducción del peso corporal y la práctica de ejercicio físico son las medidas terapéuticas iniciales para reducir la insulinorresistencia y corregir sus efectos metabólicos