DE LA RATIO NEUTRÓFILO/LINFOCITO EN CÁNCER DE OVARIO AVANZADO VALOR PRONÓSTICO DE LA RATIO NEUTRÓFILO/LINFOCITO EN CÁNCER DE OVARIO AVANZADO Alejandra Ivars Rubio, Manuel Sánchez Cánovas, Maribel Luengo, Elisa García, Pilar de la Morena, Ana Fernández Sánchez, Gema Marín Zafra, Francisco Ayala de la Peña, Elena García-Martínez. Buenas tardes, mi nombre es Alejandra Ivars, residente de Oncología del Hospital Morales Meseguer y voy a presentarles el trabajo titulado «valor pronóstico de la ratio neutrófilo / linfocito en cáncer de ovario avanzado». Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital Universitario Morales Meseguer. Murcia

INTRODUCCIÓN La ratio neutrófilo – linfocito (RNL) ha sido analizada como factor pronóstico en diferentes tipos tumorales en relación al equilibrio inflamación-respuesta inmune del huésped. Un valor de RNL elevado antes del inicio del tratamiento quimioterápico se relaciona con tumores más agresivos y localmente avanzados o metastásicos. Se ha postulado el valor elevado de la RNL como factor de predictivo de riesgo en el cáncer de ovario. La RNL elevada, se ha relacionado con enfermedad más avanzada al diagnóstico, mayor grado histológico, afectación ganglionar metastásica y con menor SLP y SG. Desde hace años, se ha relacionado la inflamación con el cáncer, y se ha discutido su papel en las vías de desarrollo de la oncogenesis y crecimiento tumoral, las células responsables de la respuesta inflamatoria, como neutrófilos, linfocitos y plaquetas se han propuesto como factores clave en el reconocimiento de vías de tumorigenesis y crecimiento celular tumoral. La RNL es una medida indirecta del estado inflamatorio sistémico del organismo y se ha asociado con la evolución y respuesta al tratamiento en diferentes tipos tumorales. El recuento de células inflamatorias preoperatorio se ha relacionado con el estadio tumoral y se ha postulado como un posible predictor de respuesta al tratamiento. Diferentes datos publicados en la literatura postulan que la RNL elevada podría tener ás valor que el marcador Ca 125, así como valor pronóstico relevante al identificar pacientes con menor supervivencia. PERO…. no sabemos si el valor pronóstico de la RNL se mantiene en sucesivas líneas de tratamiento en el cáncer de ovario

MATERIAL Y MÉTODOS OBJETIVO Análisis del valor pronóstico de la RNL pretratamiento en las diferentes líneas de tratamiento del cáncer de ovario avanzado y de la variación de la RNL intratratamiento. Análisis retrospectivo unicéntrico. N = 93 pacientes diagnosticadas de cáncer de ovario avanzado entre 2004-2015. Revisión de datos clínicos, analíticos y anatomopatológicos. Cálculo de la ratio neutrófilo-linfocito (RNL) previo a cada ciclo en cada línea de tratamiento. El punto de corte elegido para la RNL fue 3,5 basándonos en estudios previos. En un estudio posterior el punto de corte utilizado fue la mediana RNL en cada línea de QT. El análisis de supervivencia se realizó con curvas de Kaplan Meyer y el análisis multivariante como variable continua utilizando el método de Cox. El objetivo de nuestro estudio fue analizar el valor pronóstico de la RNL pretratamiento en las diferentes líneas de tratamiento del cáncer de ovario avanzado y de la variación de la misma dentro de una misma línea. Para ello, se llevó a cabo un análisis retrospectivo unicéntrico, con 93 pacientes incluidas con cáncer de ovario avanzado, diagnosticadas entre 2004 y 2015. Se revisaron datos clínicos, analíticos y anatomo-patológicos. El cálculo de la RNL se realizó previo a cada ciclo de QT para cada línea. El punto de corte para la RNL se decidió en función de los datos publicados en los principales estudios, tomando como punto de corte el valor de 3,5. Además, para el análisis de la supervivencia realizmos un doble estudio, utilizando la mediana de la RNL en cada línea, al considerar que son situaciones biológicamente diferentes. En la gráfica podemos ver como se definieron las diferentes líneas detto en función de la recaída de las pacientes, denominándose QT1 al tto recibido al dx de la enfermedad, independientemente si se administró QT tras la cirugía citorreductora o bien tras neoadyuvancia, QT 2 al tto recibido en la 1ª recaída y QT 3 al tratamiento que las pacientes recibieron en la 2ª recaída de la enfermedad. Prodromidou. Inflammation research. February 2017. Williams Gynecological oncology, 2014. Baert T. Gynecological oncology. May 2018.

RESULTADOS QT1 QT2 QT3 Primera línea Primera recaída Segunda recaída Tabla 1. Características de las pacientes. EDAD (mediana de edad al diagnóstico) ECOG al diagnóstico 65,5 años (36 – 84 ) 78,5 % ECOG <2 19,4 % ECOG >2 Estadio FIGO 78,5 % III 21,5 % IV Tipo cirugía 50,4% Al diagnóstico 33,4% Tras neoadyuvancia 16,2% No cirugía Tratamiento Al diagnóstico (QT1): 93 (100%) Primera recaída (QT2): 73 (78,5%) Segunda recaída (QT3) 57 (61,3%) Tercera recaída (QT4) 35 (37,6%) Histología Seroso papilar alto grado 37 (39,8%) Seroso papilar de bajo grado 4 (4,3%) Adenocaccinoma 22 (23,7%) Células Claras 2 (2,2%) Mucinoso 3 (3,2%) Endometroide 8 (8,6%) Brenner 1 (1,1%) QT2 Primera recaída QT3 Segunda recaída Revisemos en 1º lugar las características de las pacientes: la mediana de edad fue 65 años, el 78% presentaba ECOG 0-1. Un 78% tenían estadio III y 21% estadio IV. Un 50% fue tratada con cirugía al dx, 30% cirugía tras neoadyuvancia y 16% no recibió tto qx. El 39.8% eran carcinoma seroso papilar de alto grado, seguido de adenocarcinoma (23.7%), siendo éstas las histologías más frecuentes. El tratamiento QT de 1ª línea fue taxol-carboplatino en un 88% de casos. Tras la 1ªrecaída un 45% recibió tto con QT con esquemas basados en carboplatino, 34% esquemas sin carboplatino y un 20% esquemas con bevacizumab. En la 2ª recaída (QT3), un 47% recibió tratamiento sin carboplatino, 38% esquemas con carbopaltino y un 15% esquemas con bevacizumab.

RESULTADOS Recaída 1  n = 73 Recaída 2 n= 57 Recaída 3  n= 35 Mediana IC 95% SLP1 13,5 m (11,69- 15,31) SLP2 8,21 m (6,52 – 9,83) SLP3 6,57 m (3,31 – 9,82) SLP4 7,98 m (6,23 – 9.73) SG 53,3 m (33,99 – 72,58) Del global de las pacientes, el 78% presentó recaída de la enfermedad tras tratamiento inicial, un 61% sufrió una 2ª recaída, el 37% una 3ª recaída y un 24% sufrió una 4ª recaída. La mediana de SLP para cada línea fue de 13.5, 8.21, 6.5 y 7.4 meses respectivamente.

RESULTADOS Mediana de RNL al inicio de cada línea de tratamiento   RNL QT1 RNL QT2 RNL QT3 N 72 50 42 Mediana 2,4939 (0,48 - 9,86) 1,9893 (0,59 - 13,00) 1,7900 (0,50 - 6,82) Desviación estándar 1,83174 1,91763 1,38488 Variación de RNL en cada línea de QT. QT1 QT2 QT3 En la tabla podemos ver la mediana de la RNL al inicio de cada línea de tratamiento, como vemos es más elevada antes de haber recibido tto las pacientes y la mediana va en descenso conforme avanzamos en las sucesivas líneas de tto. En la gráfica vemos la variación de la RNL dentro de cada línea de QT, calculada previa a cada ciclo. La variación de la RNL intralínea podría estar relacionado con la situación inflamatoria previo al inicio de QT y el descenso de la misma una vez iniciado tto. Analizamos el impacto en la respuesta y supervivencia de las pacientes en la variación de la RNL intralínea de QT y NO encontramos ninguna asociación significativa en ninguna de las líneas de tratamiento.

Relación RNL y parámetros tumorales Existe una relación estadísticamente significativa entre la RNL y ECOG Estadio FIGO al diagnóstico Cirugía Si bien se observa una tendencia hacia la significación, no se relaciona de manera significativa una RNL elevada con la histología tumoral. No encontramos relación entre la RNL y la toxicidad objetivada en cada línea. RNL y estadio tumoral al diagnóstico. RNL y ECOG. Estadio FIGO Total III IVA RNL QT1 RNL <3,5) 43 5 48 RNL> 3,5) 16 8 24 59 13 72 ECOG <2 ECOG >2 RNL QT1 RNL <3,5) 44 4   RNL> 3,5) 15 9 Total 59 13 p 0,002 p 0,017 RNL y cirugía En el análisis de la relación de la RNL con las características de las pacientes al diagnóstico, encontramos que: 1. Una relación significativa con el ECOG. Las pacientes con ECOG 0-1, tienen en su mayoría una RNL inferior mientras que las pacientes con peor situación basal tienen mayor RNL. 2. Encontramos una relación significativa con el estadio tumoral, en el caso de pacientes estadio III, la mayoría tienen RNL baja mientras que las pacientes con estadio IV tienen mayor RNL al dx, siendo también estos datos estadísticamente significativos. Se analizó la relación con la histología, sin objetivarse dicha relación. En relación con el tipo de cirugía, podemos concluir que las pacientes sometidas a cirugía al diagnóstico tenían RNL menores en el momento de iniciar tratamiento con QT. No encontramos una relación clara en las pacientes sometidas a tratamiento neoadyuvante. Por lo tanto, nos preguntamos si la RNL podría ser, en un futuro, un marcador predictivo de riesgo al diagnóstico de la enfermedad. Citorreducción reglada y óptima Citorreducción reglada y subóptima Citorrducción no reglada Citorreducción tras neoadyvancia óptima Citorredución tras neoadyuvancia subóptima No cirugía RNL QT1 RNL <3,5) 14 11 9 5 3 4 RNL> 3,5) 2 1 7 Total 16 10 p 0,000178 Futuro  ¿ marcador predictivo de riesgo al diagnóstico ?

SLP en función de la RNL QT 1 (1ª línea) QT 2 (1ª recaída) Para el análisis del valor pronóstico de la RNL, realizamos un doble análisis. Primero con el punto de corte basado en los datos publicados y después con la mediana de la RNL en cada lína de tratamiento, ya que consideramos que son situaciones muy diferentes. Para la supervivencia libre de progresión los resultados fueron similares, les mostramos aquí como la RNL tiene un valor pronóstico para SLP en pacientes tratadas al diagnóstico. De forma que los valores por encima de la mediana se asocian de forma estadísticamente significativa a una peor supervivencia de las pacientes. Aparte del análisis en el global de las pacientes, hicimos un análisis por subgrupos de forma que al analizar las pacientes intervenidas al diagnóstico, se mantenía el valor pronóstico de la RNL para SLP…PERO en las pacientes que se trataron con neoadyuvancia no se encontró dicha relación significativa de la RNL con la SLP. RNL > 1,79 *Punto de corte mediana de RNL en cada línea

SG en función de la RNL QT 1 (1ª línea) QT 2 (1ª recaída) p 0,014 p 0,01 p 0,005 p 0,005 RNL < 1,79 RNL < 2,49 RNL < 1,98 RNL > 1,79 RNL > 2,49 RNL > 1,98 Nos parece muy importante ver como además, la RNL tiene un valor pronóstico para la supervivencia global, no sólo en la 1ª línea de tratamiento sino que se mantiene dicho valor en 1ª y 2ª recaída. Dicho valor pronóstico se mantiene en al análisis multivariante realizado, como podemos ver en las tablas. Sig. Exp(B) 95.0% IC FIGO .291 .671 .321 - 1.406 ECOG .398 1.377 .656 - 2.892 RNL QT1 .030 2.058 1.072 - 3.950 Cirugía .000 1.167 1.075 - 1.268 Sig. Exp(B) 95.0% IC FIGO .009 .282 .109 - .732 Cirugía .004 1.162 1.049 - 1.288 RNL QT2 .011 2.478 1.233 - 4.981 ECOG 3.246 1.458 - 7.229 Sig. Exp(B) 95.0% IC FIGO .499 .730 .293 - 1.818 Cirugía .022 1.157 1.021 - 1.311 RNL QT3 .579 1.320 .495 - 3.516 ECOG .002 4.682 1.778 - 12.328 *Punto de corte mediana de RNL en cada línea.

CONCLUSIONES La mortalidad por cáncer de ovario sigue siendo elevada, se necesitan nuevos marcadores predictivos y pronósticos. La RNL es un indicador de la situación que refleja el equilibrio entre neutrófilos y linfocitos, muy relevantes en el desarrollo tumoral y de las metástasis (además, económica y sencilla). Los datos de nuestra serie concuerdan con los publicados, objetivándose una relación estadísticamente significativa entre RNL elevada al inicio de QT y una peor supervivencia (SLP y SG) en la 1ª línea de tratamiento. El valor pronóstico de la RNL se mantiene para las sucesivas líneas de tratamiento para SG. Serían necesarios más estudios y con mayor número de pacientes para confirmar dichos resultados. Por tanto, podemos concluir que nuestros datos están en la línea de lo publicado en cuanto al valor pronóstico de la RNL al diagnóstico del cáncer de ovario avanzado. Además, nuestros datos señalan que este valor pronóstico de la RNL se mantiene en la 1ª y 2ª recaída de la enfermedad. Sin embargo, consideramos necesarios más estudios con mayor número de pacientes, que confirmen estos datos. MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN.