Disclosure Information Consultant or Advisory Role: Roche, Astra-Zeneca, Novartis, Eisai, Agendia, Celgene, Pfizer Research Funding: Roche, Novartis, Pfizer. Speaking: Roche, Astra-Zeneca, Novartis, Eisai, Agendia, Celgene, Pfizer.

Perfil epigenético en pacientes oncológicos con modificación de la presión arterial secundaria a tratamiento con anti-VEGF.   Juan de la Haba1,2,3, Teresa Morales1,4, Pilar García-Alfonso5, José Ponce Lorenzo2,6, Lourdes Calvo2,7, Antonio Antón2,8, Marivi García Ortiz1,4, Nuria Martín2, Javier Gallego2,9 y Álvaro Rodríguez-Lescure2,9 1Hospital Universitario Reina Sofía; 2Grupo GEICAM de Investigación en Cáncer de Mama; 3CIBERONC-ISCIII; 4Instituto Maimónides de Investigación Biomédica (IMIBIC); 5Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón; 6Hospital General de Alicante; 7Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña; 8Hospital Universitario Miguel Servet; 9Hospital General Universitario de Elche

Perfil epigenético en pacientes oncológicos con modificación de la presión arterial secundaria a tratamiento con anti-VEGF.

Perfil epigenético en pacientes oncológicos con modificación de la presión arterial secundaria a tratamiento con anti-VEGF. Evaluation of Hypertension as a Predictor of Efficacy Bevacizumab in Metastatic Breast Cancer and Metastatic Colorectal Cancer (BRECOL) NCT01733628 / Año 2013 La medición de la PA se realizó durante los 3 primeros ciclos mediante MAPA

MAPA 24H: ∆ PA Sistólica ≥ 10 mmHg Perfil epigenético en pacientes oncológicos con modificación de la presión arterial secundaria a tratamiento con anti-VEGF. MAPA 24H: ∆ PA Sistólica ≥ 10 mmHg p-value = 0.0367 Wilcoxon 78.00% SEOM 26 Oct-2017 59.03% 42.59% 26.04% Pacientes que desarrollan HTA Pacientes que NO desarrollan HTA Pacientes a riesgo SLP (Años)

Perfil epigenético en pacientes oncológicos con modificación de la presión arterial secundaria a tratamiento con anti-VEGF. DNA Methylation Histone modification CpG Island Gene expression RAAS Blood cells Vessel Hypertension

Perfil epigenético en pacientes oncológicos con modificación de la presión arterial secundaria a tratamiento con anti-VEGF. HIPÓTESIS Existe un perfil epigenético relacionado con la modificación de la presión arterial inducida por bevacizumab que puede predecir la eficacia de dicho tratamiento en pacientes con cáncer. OBJETIVOS El objetivo general será determinar un perfil epigenético, basado en metilación de ADN, como predictor de respuesta a terapia antiangiogénica Para ello se establecen los siguientes objetivos específicos: 1.- Definir un perfil epigenético predictor de hipertensión secundaria a tratamiento antiangiogénico 2.- Conocer la asociación entre este perfil, la respuesta al tratamiento y la evolución de la enfermedad

Materiales y métodos 1. Cohorte “test” (32 pacientes): 4 grupos de análisis GRUPOS HTA* Antecedentes HTA** Pacientes (N) 1 SÍ 8 2 NO 3 4 * Incremento PA sistólica secundaria a tratamiento ≥10mmHg en mapa 24h ** Con tratamiento previo anti-HTA y antecedentes familiares grado 1/2 2. Análisis del perfil de metilación Modificación del ADN germinal con bisulfito Array “(Infinium Methylation EPIC BeadChip” (Illumina): 850.000 sitios de metilación LIMMA (Linear Models for Microarray Analysis - Bioconductor) Análisis de Componentes Principales  Score de metilación

Identificación de patrones de metilación asociados a HTA Resultados Identificación de patrones de metilación asociados a HTA Patrones de metilación diferenciales por grupos Heatmap Metilación la comparativa entre grupos cuando la variable diferencial era la presencia o no de antecedentes familiares de HTA (Gr1vsGr2 y Gr3vsGr4) no dio lugar a ningún sitio con metilación diferencial significativa. Antecedentes 443 56 27 Sin antecedentes Sitios diferencialmente metilados en pacientes HTA vs. no-HTA cg26537719 No HTA HTA Metilación

Patrones de metilación asociados a HTA Resultados Patrones de metilación asociados a HTA Body 4 1 3 9 Intergenic Regions RAET1G SCARNA20 TMEM177 METL3 ACOT6 CUGBP1 MKL2 PXK PREX1 TNPO1 HIF1A SYNPO2 KCNJ8 FMNL2 DNAI2 FRMD8 GDF7 UTP23 Número de sitios Genes Localización de los 27 sitios de metilación: 18 en genes conocidos 9 en regiones intergénicas Score de metilación predictor de HTA basado en los 27 sitios CpG: Principal Component 1 No HTA HTA PC- 1 Principal Component 1 PC- 1 No HTA HTA Basado en un análisis de Componentes Principales (PC)  La PC1 explica el 83,2% de la información ofrecida por las variables Principal Components Variance PC1 83.2 % PC2 5.3 % PC3 2.2 % PC4 1.9 %

conclusiones Modificaciones en la presión arterial secundaria a tratamiento con bevacizumab se asocia a modificaciones en los patrones de metilación. Identificamos 27 sitios CpG cuyos patrones de metilación se asocian significativamente al desarrollo de hipertensión arterial durante el tratamiento. Estudios en curso: 1.- Confirmación del valor predictivo de HTA de la firma epigenética. 2.- Correlación con evolución de la enfermedad y respuesta al tratamiento (Supervivencia Libre de Progresión y Supervivencia Global, Respuesta Objetiva).

Perfil epigenético en pacientes oncológicos con modificación de la presión arterial secundaria a tratamiento con anti-VEGF. Agradecimientos Beca/FIS: PI 15/00516