Nuevos tratamientos en Melanoma Metastásico Alfonso Berrocal Jaime Hospital General Universitario de Valencia

Disclosure Information Employment: Ninguno Consultant or Advisory Role: BMS, MSD, Roche, Novartis, Pierre Fabre. Merck-Pfizer, Sanofi Stock Ownership: Ninguno Research Funding: Speaking: BMS, MSD, Roche, Novartis, Pierre Fabre, Merck- Pfizer, Sanofi Grant support: Ninguno Other: Preceptrohip: Novartis, Merck-Pfizer

Inmunoterapia con Checkpoints

KEYNOTE 006: SLP a cuatro años

Frecuencia de resistencia anti PD-1

Combinaciones de inmunoterapias IDO1 Mellman I, et al. Nature 2011

Otras posibles combinaciones CD8 T cell Adhesion molecules (CAM-1) and death receptors (FAS) Peptide pools Vascular normalisation T-cell initiation Cytokine release CD8 T cells T-cell function MDSC Tregs Activation of apoptosis Blockage of cell cycle TAA Upregulates MHCI Adhesion molecules/ death receptors APM CD8 T-cells (homeostatic peripheral expansion) M2 macrophages TAA cross-presentation Effector immune infiltrate Release of tumor antigens (cascade) Translocation of calreticulin Radiation Chemotherapy Targeted therapies DC Upregulation of MHCI Uploading of APM 1. Adapted from Hodge JW. Semin Oncol. 2012;39:323–339; 2. Drake CG. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii41–viii46; 3. Ménard C, et al. Cancer Immunol Immunother. 2008;57:1579–1587; 4. Hannani D, et al. Cancer J. 2011;17:351–358; 5. Ribas A at al. Curr Opin Immunol. 2013:25:291–296.

Pembrolizumab ± Epacadostat Keynote 252

Ipilimumab + Nivolumab Checkmate 67 NIVO + IPI (n = 314) NIVO (n = 316) IPI (n = 315) Median OS, mo (95% CI) NR (38.2, NR) 37.6 (29.1, NR) 19.9 (16.9, 24.6) HR (95% CI) vs IPIa 0.55 (0.45, 0.69) 0.65 (0.53, 0.80) -- HR (95% CI) vs NIVO 0.85 (0.68, 1.07) 100 PFS of entage rc Pe 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Overall Survival (%) aP < 0.0001 64% 58% 59% 52% 45% 34% NIVO+IPI NIVO IPI 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Months 314 292 265 247 226 221 209 200 198 192 186 180 177 131 316 244 230 213 201 191 181 175 171 163 156 120 28 315 285 253 227 203 148 135 128 117 107 100 68 20 2 Patients at risk: NIVO+IPI NIVO IPI 1. Wolchok JD et al. N Engl J Med. In press.

Factores asociados a resistencia primaria LDH elevada Elevada masa tumoral Ausencia expresión de PD-L1 Ausencia de infiltración linfoide Ausencia de linfocitos PD-1 Ausencia de macrófagos PD-L1 Baja carga mutacional y de neoantigenos Presencia de firma génica IPRES Ausencia de firma génica de interferón

El futuro: La personalización del tratamiento

Terapias dirigidas

SLP BRF113220 LDH Normal y < 3 localizaciones Aproximadamente 40% pacientes

Mecanismos de resistencia

Combinaciones con inmunoterapia Trilogy Combi-I

Inhibidores de B-RAF de segunda generación “Paradox Breakers”: PLX 7294 y PLX 8394 Pueden mejorar seguridad y retrasar resistencia

Terapias dirigidas en desarrollo

Terapia celular adoptiva y similares

Transferencia de células sensibilizadas Explorado desde 1988 Asociado a regresión tumoral Grandes dificultades técnicas Rosemberg SA. Nature Reviews Cancer 2008;8:299-308

Iovance LN-144: Lifileucel A. Sarnaik et al. ASCO 2018. Abs 422a

Selección de linfocitos por antígenos tumorales

Limitaciones de las proteínas de membrana Las proteínas de membrana como antígeno tienen limitaciones ya que representan un 10% de los antígenos tumorales Los receptores de células T se dirigen a antígenos intra y extracelulares

IMCgp100: Tebentafusp

SG Melanoma Uveal con IMCgp100

Enadenotucirev: Adenovirus quimérico Fase I tres estudios completos. Fase II cáncer ovario resistente CDDP http://psioxus.com/technology-products/t-sign/

NG-348: BMS-986277 http://psioxus.com/technology-products/t-sign/

Conclusiones La resistencia primaria en inmunoterapia y la adquirida en las terapias dirigidas son el objetivo futuro del tratamiento Las combinaciones deben dirigirse a grupos específicos personalizando el tratamiento La terapia celular va a ser la próxima opción terapéutica en melanoma metastático