La deficiencia completa de OATP1B1 y OATP1B3 causa el síndrome Rotor Humano mediante la interrupción de la captación en el hígado de la bilirrubina conjugada Evita van de Steeg, Viktor Stránecký, Hana Hartmannová,Lenka Nosková, Martin Hrˇebícˇ ek, Els Wagenaar, Anita van Esch,Dirk R. de Waart, Ronald P.J. Oude Elferink,Kathryn E. Kenworthy, Eva Sticová,Mohammad al-Edreesi, A.S. Knisely, Stanislav Kmoch, Milan Jirsa, and Alfred H. Schinkel1

HIPERBILIRRUBINEMIA No conjugada S. De Gilbert S.Crigler-Najjar tipo 1 Crigler-Najjar Tipo 2 Conjugada S. Dubin-Jonson SINDROME ROTOR

SINDROME ROTOR Enfermedad autosómica recesiva Hiperbilirrubinemia conjugada benigna hereditaria Coproporfirinuria Reducción en la captación hepática de compuestos de diagnóstico (ej. 99mTc-HIDA) Vinculado a mutaciones que causan deficiencia de OATP1B1 y OATP1B3

OATP1B1 y OATP1B3 Polipéptidos Transportadores de Aniones Orgánicos 12 dominios transmembrana Proteínas de desintoxicación que median absorción y eliminación de diferentes fármacos y conjugados de drogas por la membrana sinusoidal del hepatocito Absorción celular independiente de sodio Se localizan en membrana sinusoidal del hepatocito

Síndrome Rotor-S. Dubin-Jonson SIMILITUDES Hiperbilirrubinemias conjugadas Ictericia No hay hemólisis Pruebas hematológicas con resultados normales

Ictericia

S. Rotor- S. Dubin-Jonson DIFERENCIAS Carece de depósitos de pigmentos de hepatocitos típicos en DJ En RS pero no en DJ hay retardo en el clearence de bromosulftaleina no conjugada (BSP) En hígado con RS apenas se visualiza 99mTc-HIDA, de captación hepática lenta, acumulación en sangre y prominente excreción renal. Mayor excreción urinaria en RS de coproporfirinas (tipo I) DJ es causado por mutaciones que afectan ABCC2, en RS no está esta mutación

Los OATPs no son estrictamente esenciales para la absorción de UCB en el hígado

Los hepatocitos humanos solo expresan 2 OATP1A/1B: OATP1B1 y OATP1B3 Ratones transgénicos Hay reversión casi completa de los aumentos en los niveles en plasma y en orina de BMG y BDG en ratones transgénicos humanos.

Mapeo de homocigocidad cromosoma 12 Se estudiaron 8 familias:4 centroeuropeas (CE1-CE4), 3 de Arabia Saudita (A1-A3) y 1 de filipinas (P1) de las cuales 8 sujetos tenían RS

Haplotipos homocigotas identificados La interacción entre estos haplotipos definió una región genomica candidata que abarca los genes SLCO1C1, SLCO1B3, SLCO1B1, SLCO1A2 Y IAPP R1: deleción de 7,2kb que elimina el exón 12 en SLCO1B3 generando codón de stop prematuro eliminando 3 dominios transmembrana del extremo C-terminal Mutación sin sentido en el exón 13 ,c.1738C>T (p.R580X),introduce codón de parada SLCO1B1 que elimina 1 y ½ dominio transmembrana del extremo C-terminal R2: Deleción de 405kb que comprende exones 3-15 en SLCO1B3 y todo el SLCO1B1 R3: Mutación en el sitio donante ,c.1747+1G>A en el intrón 13, afectando SLCO1B3, eliminando 1 y ½ dominios transmembrana Mutación sin sentido ,c.757C>T (p.R253X) en el exón 8 en SLCO1B1, eliminando 7 dominios transmembrana en el extremo C-terminal

Figura 4

La gravedad de las mutaciones identificadas que afectan SLCO1B3/B1 y su estricta cosegregación causa RS por co-heredabilidad de las deficiencias completas de las funciones en OATP1B1 y OATP1B3. Individuos con completa deficiencia de OATP1B1 u OATP1B3 no se reconocen por obvia ictericia, no RS.

Estudio inmunohistoquímico Ausencia de tinción detectable para OATP1B en el hígado Membrana basolateral fuertemente teñida en sujetos control Biopsia de hígado en sujetos RS, usando Ac anti-OATP1B1/B3

Conclusiones En hígado humano normal las proteínas ABCC3,OATP1B1 y OATP1B3 forman un bucle hígado-sangre Abcc3 es un factor importante para la hiperbilirrubinemia conjugada tipo RS Abcc3 es el que secreta a la sangre Bilirrubina conjugada desde el hepatocito y es reabsorbida por OATP1 Cuando la recaptación es impedida, aumentan niveles plasmáticos de BC, hay ictericia Este bucle facilita la eficiente desintoxicación de fármacos y sus conjugados

La glucuronidación mediada por UGT1A1 también puede ocurrir en tejido extrahepático los cuales carecen de OATPs. Hay un marcado aumento en la excreción urinaria de Coproporfirinas del isomero I sobre el III La ausencia de absorción de OATP1B1/B3 mediada en el hígado causaría la disminución del clearence plasmático de colorantes aniónicos de diagnostico (verde de indocianina y BSP) y disminución de visualización en hígado de marcadores colesistograficos aniónicos (99mTc-HIDA y 99mTC- mebrofenin)

Bromosulftaleína 99mTc-mebrofenin Verde de Indocianina

Hiperbilirrubinemias conjugadas inducidas por fármacos Portadores heterocigotas de mutaciones de deficiencia completa de OATP1B1 u OATP1B3 podrían ser mas susceptibles de tales efectos inhibidores, provocando un cuadro similar al RS

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