…1970-1980

Cambiar la perspectiva

Expresión Receptor estrógenos. Receptor de progesterona. Her-2. Ki-67.

Immune Checkpoint Inhibitors (ICIs)

Revisemos la Evidencia ICIs Monoterapia Por subtipos ICIs en combinación Con Quimioterapia Con otros ICIs Con agentes Físicos Con otros fármacos Antidiana

ICIs Monoterapia Triple negativos Pacientes pretratadas Screening: 111 PDL-1 positivo: >1%: 58% Incluidas 32 Pembro 10 mg/kg c14 dias Evaluables para respuesta: 27 RG: 18.5%

ICIs Monoterapia Triple negativos Keynote-086 Keynote-086 Cohorte A TN, Pretratadas, PDL1 + & - RG: 4,7% Keynote-086 Cohorte B TN, No Pretratadas, PDL1 + RG: 23% SABCS 2017

ICIs Monoterapia Triple negativos Pacientes pretratadas TN: 58 RG: 5,2% PDL-1 positivo: >10%: RG: 22,2 %

ICIs Monoterapia Triple negativos

ICIs Monoterapia Triple negativos

ICIs Monoterapia Triple negativos

ICIs Monoterapia Receptor Hormonal Positivo

Receptor Hormonal Positivo ICIs Monoterapia Receptor Hormonal Positivo Pacientes pretratadas N: 26 RG: Sólo EE, 42% (tres meses)

Receptor Hormonal Positivo ICIs Monoterapia Receptor Hormonal Positivo Pacientes pretratadas RH+: 72 RG: 2,8% PDL-1 positivo >1%: 55%

Receptor Hormonal Positivo ICIs Monoterapia Receptor Hormonal Positivo Pacientes pretratadas RH+: 72 RG: 2,8% PDL-1 positivo >1%: 55%

ICIs Monoterapia Her-2 positivo

ICIs Monoterapia Her-2 positivo Pacientes pretratadas Her-2 +: 26 No respuesta.

ICIs Monoterapia Her-2 positivo Abstract GS2-06: Phase Ib/II study evaluating safety and efficacy of pembrolizumab and trastuzumab in patients with trastuzumab-resistant HER2-positive metastatic breast cancer: Results from the PANACEA (IBCSG 45-13/BIG 4-13/KEYNOTE-014) study S Loi, A Giobbe-Hurder, A Gombos, T Bachelot, R Hui, G Curigliano, M Campone, L Biganzoli, H Bonnefoi, G Jerusalem, R Bartsch, M Rabaglio-Poretti, R Kammler, R Maibach, MJ Smyth, A Di Leo, M Colleoni, G Viale, MM Regan and F Andre Relación entre TILs y expresión de PDL-1 Median TILs (PD-L1pos cohort): 2% Median TILs (PD-L1neg cohort): 0% N: 58 Muy pretratadas Trastuzumab y Pembrolizumab T RG: 15% (IC95% 7-27%) en PDL1pos TLIs Stromales >5%, RG: 39%

ICIs Monoterapia Her-2 positivo Abstract GS2-06: Phase Ib/II study evaluating safety and efficacy of pembrolizumab and trastuzumab in patients with trastuzumab-resistant HER2-positive metastatic breast cancer: Results from the PANACEA (IBCSG 45-13/BIG 4-13/KEYNOTE-014) study S Loi, A Giobbe-Hurder, A Gombos, T Bachelot, R Hui, G Curigliano, M Campone, L Biganzoli, H Bonnefoi, G Jerusalem, R Bartsch, M Rabaglio-Poretti, R Kammler, R Maibach, MJ Smyth, A Di Leo, M Colleoni, G Viale, MM Regan and F Andre Relación entre TILs y expresión de PDL-1 Median TILs (PD-L1pos cohort): 2% Median TILs (PD-L1neg cohort): 0% N: 58 Muy pretratadas Trastuzumab y Pembrolizumab T RG: 15% (IC95% 7-27%) en PDL1pos TLIs Stromales >5%, RG: 39% Abstract OT1-03-07: Single arm, phase IIA clinical trial assessing the safety and activity of atezolizumab in combination with paclitaxel, trastuzumab, and pertuzumab in patients with metastatic HER-2 positive breast cancer (mHER2+BC)

ICIs en Combinación

ICIs en Combinación Quimioterapia

ICIs en Combinación Quimioterapia

ICIs en Combinación Quimioterapia Combinaciones N Subtipo RG Pem+Eribulin 106 TN 26.4% Pem+Cape 12 42% Keynote-355 P+p vs Np+P vs P+CbP+P >800 en curso TONIC (Nivo) RT Doxo CDDP CTX oral 66 8% 35% 23% Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Quimioterapia Pembrolizumab plus standard neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer (BC): Results from I-SPY 2. Rita Nanda, AC dd +Paclitaxel

GeparNUEVO Study Design ICIs en Combinación Quimioterapia GeparNUEVO Study Design Loibl et al. ASCO 2018

ICIs en Combinación Quimioterapia Primary Endpoint - pathological complete response <br />pCR – ypT0, ypN0

ICIs en Combinación Quimioterapia

IMpassion130 study design Key IMpassion130 eligibility criteriaa: Metastatic or inoperable locally advanced TNBC Histologically documentedb No prior therapy for advanced TNBC Prior chemo in the curative setting, including taxanes, allowed if TFI ≥ 12 mo ECOG PS 0-1 Stratification factors: Prior taxane use (yes vs no) Liver metastases (yes vs no) PD-L1 status on IC (positive [≥ 1%] vs negative [< 1%])c Atezo + nab-P arm: Atezolizumab 840 mg IV On days 1 and 15 of 28-day cycle + nab-paclitaxel 100 mg/m2 IV On days 1, 8 and 15 of 28-day cycle Plac + nab-P arm: Placebo IV Double blind; no crossover permitted RECIST v1.1 PD or toxicity R 1:1 Co-primary endpoints were PFS and OS in the ITT and PD-L1+ populationsd Key secondary efficacy endpoints (ORR and DOR) and safety were also evaluated IC, tumour-infiltrating immune cell; TFI, treatment-free interval. a ClinicalTrials.gov: NCT02425891. b Locally evaluated per ASCO–College of American Pathologists (CAP) guidelines. c Centrally evaluated per VENTANA SP142 IHC assay (double blinded for PD-L1 status). d Radiological endpoints were investigator assessed (per RECIST v1.1). Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Quimioterapia Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Quimioterapia Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Quimioterapia Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Quimioterapia Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Quimioterapia ITTa PD-L1+b 56% 46% 59% 43% 49% 44% 42% 1% 2% 7% 10% CR: PR: Atezo + nab-P Plac + nab-P DOR, median (95% CI), mo 7.4 (6.9, 9.0) 5.6 (5.5, 6.9) 8.5 (7.3, 9.7) 5.5 (3.7, 7.1) No. of ongoing responses, n (%)c 78 (31%) 52 (25%) 39 (36%) 19 (24%) Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Con otros ICIs Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Con otros ICIs Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Con otros ICIs iIDO Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Quimioterapia Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

Cáncer de mama muy pretratadas 9/22 (40%) RG (1 RC, 7RP, 1EE) ICIs en Combinación Con otros ICIs Cáncer de mama muy pretratadas 9/22 (40%) RG (1 RC, 7RP, 1EE) Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Vacunas Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Vacunas Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Agentes Físicos Crioterapia ASCO 2018 Radioterapia A single-arm, phase II study assessing the efficacy of pembrolizumab (pembro) plus radiotherapy (RT) in metastatic triple negative breast cancer (mTNBC). ASCO 2018 A single-arm, two-stage, phase II study in mTNBC. Methods: A total RT dose of 3000 cGy was delivered in 5 daily fractions. The primary endpoint was overall response rate at week 13 in the non-irradiated lesions Secondary endpoints included safety and overall survival. PD-L1 expression was not required for study entry. Results Of the 9 women evaluable at week 13, 3 (33%) had a partial response, 1 (11%) had stable disease and 5 (56%) had disease progression. Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

Moduladores epigenéticos Inhibición de la metilación ICIs en Combinación Aumento en la expresión proteínas Moduladores epigenéticos Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

Moduladores epigenéticos Inhibición de la metilación ICIs en Combinación Aumento en la expresión proteínas Moduladores epigenéticos Inhibición de MetilTransferasa Inhibición de Histonas desacetilasas Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

Moduladores epigenéticos Inhibición de la metilación ICIs en Combinación Aumento en la expresión proteínas Moduladores epigenéticos Inhibición de MetilTransferasa Inhibición de Histonas desacetilasas FIb: Atezolizumab + Entinostat en TN FIb: Nivolumab + Ipilimumab+ Entinostat en HER-2 neg. Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

iPARP ICIs en Combinación Otros Antidiana Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Otros Antidiana Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Otros Antidiana Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Otros Antidiana Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

iCDK ICIs en Combinación Otros Antidiana Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

ICIs en Combinación Otros Antidiana Schmid P, et al. IMpassion130 ESMO 2018 (LBA1_PR) http://bit.ly/2DMhayg

Conclusiones: 1.- En TN la combinación de antiPDL-1 (atezolizumab) y QT (nab-paclitaxel) mejora la RG, PFS y SG obtenida con Nab-Paclitaxel 2.- La inmumoterapia en cáncer de mama es activa y probablemente mejorable en tumores PDL1 positivos y en combinación con otros farmacos antidiana.