TUMORES TESTICULARES PARTE III “TRATAMIENTO” Servicio de Urología HCM Agosto de 2008 Pablo Alvarez

Fundamentos del tratamiento Orquiectomía radical inguinal: Da información sobre el diagnóstico histológico y la estadificación local Controla la neoplasia a nivel local (efectividad 100%) Cura al paciente con tumor confinado al testículo Se realiza con morbilidad mínima y mortalidad casi cero

Dado que mas de la mitad de los pacientes con tumores testiculares presentan enfermedad metastásica Suele ser necesario tratamiento adyuvante luego de la orquiectomía El diagnóstico histológico es el factor principal en la evolución natural de las neoplasias testiculares Entre el 65 a 85% de todos los seminomas estan confinados al testículo El 60 al 70% de los no seminomas presenta enfermedad metastásica evidente La tasa de diseminación baja y la radiosensibilidad de los seminomas hicieron que la radioterapia sea la forma de tratamiento mas aceptada luego de la orquiectomía inguinal

Seminoma: “Fundamentos terapéuticos” Seminoma constituye el 30 a 60% de todos los TCG del testículo El 75% de los seminomas estan confinados al testículo Entre el 10 y 15% presenta enfermedad metastásica en los ganglios linfáticos retroperitoneales Y no mas del 5 a 10% genera metástasis a distancia El tratamiento indicado para seminoma en estadío bajo es la orquiectomía inguinal seguida por la radiación terapéutica o adyuvante El tratamiento óptimo de los pacientes que presentan metástasis a distancia o enfermedad retroperitoneal de gran volumen es la quimioterapia

1/3 de los pacientes que fallecen con diagnóstico de seminoma puro presentan componentes no seminomatosos en sus sitios de metástasis Dado que el seminoma se presenta en la población joven El tratamiento debe dirigirse no solo a la curación, sino a mantener la fertilidad y evitar secuelas a largo plazo

Seminoma en estadío I En la actualidad el tratamiento de elección es la radioterapia adyuvante Si bien la morbilidad de la RT adyuvante a dosis bajas es mínima, se comunicaron efectos colaterales a largo plazo Radioterapia primaria: La mayoría de los centros irradia 25Gy solo a los ganglios paraórticos (menor toxicidad) Se comunicaron tasas de supervivencia a 5 años mayores que el 95% con la RT para el seminoma en estadío I

Quimioterapia primaria: En varios estudios se evaluó el carboplatino como único agente para el seminoma en estadío I Se halló que la eficacia de este régimen es comparable con la RT adyuvante para la enfermedad en estadío bajo Si bien un solo ciclo adyuvante de carboplatino se asociaba a menor toxicidad, la tasa de recurrencia era del 9% Sin embargo, dos ciclos de carboplatino se asociaban a ausencia de recidivas y baja toxicidad

Vigilancia Casi el 100% de los pacientes con seminoma en estadío I se curan En EEUU se considera que la morbilidad de la RT es baja (rara vez se ofrece vigilancia) En la actualidad se recomienda vigilancia en algunos pacientes en estadío I Sin RT el 17% de los pacientes presenta recidiva en +- 15 meses La supervivencia global es del 98% con vigilancia, similar a la RT Por lo tanto parece apropiado adoptar un régimen de vigilancia a los pacientes con tumores menores de 6 cm, ausencia de invasión vascular y niveles normales de BhCG El análisis univariado mostró que el tamaño del tumor, el subtipo histológico, la presencia de necrosis y la invasión de la red testicular eran predictivos para recurrencia En un análisis multivariado mostró que solo el tamaño del tumor era un factor pronóstico etadísticamente significativo La tasa de recidiva a 4 años fue del 6% para los tumores menores que 3cm, del 18% para los de 3 a 6 cm y del 36% para los mayores que 6 cm

Seminoma en estadío IIa y IIb Los pacientes con enfermedad retroperitoneal se trataron tradicionalmente con RT adyuvante Se optó por la quimioterapia adyuvante mas que la RT para la lesión retroperitoneal mayor a 5cm Con la RT los ganglios linfáticos que se incluyen en el campo son: Grupo ilíaco externo homolateral Ilíaco común bilateral Paracavo y paraórticos en la zona superior Cisterna de Pecquet

Los pacientes con seminoma en estadío II tratados con RT postorquiectomía gozan de tasas de supervivencia a 5 años del 80% (rango del 70 al 92%) Los pacientes con enfermedad en estadío II (N1) tuvieron tasas de supervivencia por encima del 90% Para los pacientes en estadío II (N3) tratados exclusivamente con RT, la mitad desarrolla enfermedad metastásica fuera de los campos de tratamiento La enfermedad en estadío II (N1-N2) suele responder de manera favorable a la RT exclusiva Los pacientes con enfermedad en estadío II (N3) son candidatos para la quimioterapia con cisplatino

Seminoma avanzado (estadío IIC y III) Más del 90% de los pacientes con enfermedad en estadío III (T1-T4, N0-N3, M1-M2, S0-S3) logra una respuesta completa a la quimioterapia El 90% de los que responden permanecen libres de enfermedad a los 4 años La quimioterapia basada en el cisplatino es el tratamiento de elección en seminoma avanzado

Manejo del Tumor residual posquimioterapia Una de las dificultades que presentan los pacientes con seminoma avanzado tratado con quimioterapia es la persistencia de las masas ocupantes en la TC Hay cierta controversia sobre la necesidad de tratamiento adicional o la conducta expectante El intento de extirpar la lesión residual voluminosa puede ser dificultosa En la mayoría de los pacientes explorados solo es posible hallar necrosis o fibrosis Se detectó tumor viable en el 30 % de los pacientes en los que la masa residual posquimioterapia era de 3 cm o mayor

La presencia de tumor residual posquimioterapia es rara La experiencia clínica mostró que existen dos presentaciones con respecto a los tumores residuales posQT: Fibrosis (a menudo no es posible resecarla) Tejido residual de seminoma (resecable) Según el grupo del Memorial Sloan-Kettering las lesiones posquimioterapia retroperitoneales detectadas por TC en los pacientes con seminoma se extirpan si su diámetro es mayor a 3 cm El grupo de Indiana realiza el seguimiento de estos pacientes con TC abdominal cada 3 meses el primer año, cada 4 meses el segundo año y luego una a dos veces por año en los 3 años siguientes

Resúmen La RT y la QT son muy efectivas contra el seminoma puro La evolución natural del seminoma requiere de un tratamiento mínimo, que justifica la vigilancia o la RT luego de la orquiectomía A pesar de los informes sobre neoplasias inducidas por radiación, la irradiación retroperitoneal en dosis bajas aun es el tratamiento de elección en muchos centros Sin embargo, en pacientes con enfermedad avanzada, el tratamiento inicial debe ser la QT basada en cisplatino, y reservar la cirugía o RT para los casos de falla terapéutica En el caso de lesiones residuales se recomienda observación estrecha, en lugar de la consolidación con RT o escisión quirúrgica A menos que la lesión esté bien definida, tenga un diámetro mayor de 3 cm y sea pasible de resección quirúrgica

Tumores de células germinales no seminomatosos Los pacientes con TCGNS se subdividen en los que presentan enfermedad en estadío bajo y alto, o avanzado Los pacientes de estadío bajo son candidatos para vigilancia, QT o DGLRP en función de varios factores: Marcadores tumorales séricos, estadío clínico y hallazgos histológicos tumorales A los pacientes con enfermedad avanzada se los incluye en subcategorías de riesgo alto y bajo Y luego se los somete a quimioterapia primaria

Enfermedad en estadío I y II: TCGNS en estadío bajo DGLRP (disección de ganglios linfáticos retroperitoneales): Este tratamiento permite erradicar la enfermedad resecable en la mayoría de los pacientes con tumores en estadío N1-N2 La escisión completa de los GLR aún es estándar de oro de la estadificación El 20 al 25% de los pacientes en estadío T1-T3 N0 M0 se subestadifica cuando se emplean métodos no quirúrgicos La tasa de curación para la enfermedad en estadío I es de casi el 95% con cirugía exclusiva El 5 al 10% de los pacientes que presentan recidivas luego de una DGLRP negativa por enfermedad en estadío bajo presentan una mayor tasa de curación con la QT

Radioterapia primaria: La eficacia de la irradiación de los ganglios linfáticos aún es controversial Las objeciones mas importantes son: la inexactitud al estadificar clínicamente estos grupos ganglionares la falta de datos sobre la supervivencia La preocupación sobre que, en el caso de recidiva posirradiación, la irradiación previa podría evitar la QT o cirugía La tasa de eficacia global de la RT en TCGNS en estadío clínico T1-T3, N0, M0 en términos de supervivencia a 5 años es del 80 al 95% cuando se emplea QT para las recidivas Las tasas de recidiva luego de la RT para TCGNS en estadío I son de hasta el 24% (3% dentro del volúmen irradiado y el 21% fuera de él)

Vigilancia Con el advenimiento de la QT efectiva surgieron interrogantes acerca de la necesidad de DGLRP en todos los pacientes con enf. En estadío clínico I Dada la inexactitud de los sistemas de estadificación, la DGLRP aún es la forma eficaz de diferenciar el estadío histológico I del II La subestadificación clínica es del 25% Cerca del 70% de los pacientes sometidos a DGLRP presentan enfermedad en estadío histológico T1-T3 N0 M0; y por ende no reciben beneficio terapéutico con la cirugía Además el 5 al 10% de los pacientes presentan recidivas fuera del campo de la DGLRP Por lo tanto se necesita un seguimiento riguroso durante los primeros dos años Sobre todo teniendo en cuenta las complicaciones (pérdida de eyaculación e infertilidad) Surgió el concepto de vigilancia; algunas series se observó que la tasa de recidiva era de 28%, de las cuales la mitad era en el retroperitoneo Se evaluaron factores pronósticos para la enfermedad en estadío clínico I que predicen ganglios + luego de la orquiectomía y recidiva después de la orquiectomía y la DGLRP

Se analizaron 6 factores: Estadío del tumor primario (pT2 mayor o igual 2) Invasión vascular (incluida la linfática) Presencia de carcinoma embrionario Ausencia de componentes del saco vitelino Marcadores elevados preorquiectomía Los pacientes con riesgo bajo de enfermedad metastásica pueden someterse a vigilancia Mientras que los que presentan riesgo alto de metástasis pueden tener la opción de someterse a QT o DGLRP La terapia de vigilancia debe considerarse como una forma activa de tratamiento El exámen físico, las RX de tórax y los marcadores tumorales se realizan cada mes durante el primer año, cada dos meses el segundo año y cada 3 a 6 meses después Se debe realizar una TC aproximadamente cada 2 a 3 meses durante los dos primeros años y por lo menos cada 6 meses después; y por último es necesario establecer vigilancia durante un mínimo de 5 años

Quimioterapia primaria: El fundamento de la QT primaria en estadío T1-T3 N0 M0 es que es menos invasiva que la DGLRP e igualmente eficaz La supervivencia en los pacientes que recibieron dos ciclos de QT para TCGNS en estadío I es del 95 a 100% LA QT primaria tiene la ventaja de tratar la enfermedad metastásica fuera del retroperitoneo, que no puede alcanzarse con DGLRP Los beneficios de la QT adyuvante son las bajas tasas de recidiva y el seguimiento menos intensivo

Tumores de células germinales no seminomatosos en estadío IIB Manejo quirúrgico: La exploración quirúrgica exclusiva tiene una eficacia mayor que el 90% para evaluar la presencia o ausencia de metástasis ganglionares Cuando se hallan ganglios sospechosos durante la laparotomía se recomienda realizar una linfadenectomía bilateral completa En numerosos estudios se confirmó la eficacia de este régimen para enfermedad en estadío II

QT adyuvante luego de la DGLRP: En un estudio multicéntrico se comunicó una tasa de recidiva del 48% para los pacientes bajo observación con ganglios + luego de la DGLRP Esta tasa se comparó con una tasa de recidiva del 2% en pacientes que recibieron dos ciclos PO de QT adyuvante La desventaja de la QT adyuvante para todos los pacientes con enf. ganglionar + es que el 50% recibieron Tto innecesario, asociado con complicaciones La otra alternativa es seguimiento cuidadoso, con 3 a 4 ciclos de QT en el momento de la recidiva

QT Primaria: Hay controversia acerca de la importancia de la DGLRP frente a la QT primaria en pacientes en estadío T1-T3, N1-N2, M0 Es evidente que tanto la DGLRP como la QT son efectivas por igual para los TCGNS de poco volumen en estadío clínico T1-T3, N1-N2 M0 En algunos centros se optó por la QT como tto primario para los pacientes con ganglios mayores de 3 cm

Radioterapia: Es probable que la irradiación profiláctica erradique la enfermedad del retroperitoneo Sin embargo, en muchos pacientes con tumores en estadío T1-T3 N3 M0, la enfermedad coexiste fuera de esta región La RT para este estadío cayó en desuso con el desarrollo de la QT

Tumores de células germinales no seminomatosas: estadío IIC y III Los pacientes de este grupo se clasifican en los que presentan enfermedad con riesgo bueno o enfermedad con riesgo malo La QT se planea de acuerdo a esta clasificación Para los de riesgo bueno los objetivos son mantener tasas altas de curación y disminuir la toxicidad del tratamiento Los pacientes con enfermedad mínima o moderada responden bien a la QT con tasas de respuesta del 91 y 95% Los que presentan enfermedad avanzada tienen solo un 53% de respuesta terapéutica De acuerdo con esta categoría, en los pacientes con enfermedad avanzada deberá emplearse QT mas agresiva

Manejo de los tumores residuales posquimioterapia en los tumores avanzados de células germinales La detección del teratoma en los tumores resecados mediante cirugía luego de la QT es un fenómeno relativamente reciente La presencia de niveles elevados de marcadores tumorales es la única contraindicación para cirugía adyuvante luego de la QT La DGLR luego de la QT evalúa la respuesta de la misma, elimina TCG viable, aumenta las posibilidades de curación, establece la necesidad de tto adicional La DGLRP define 3 subgrupos de pacientes en base al análisis histopatológico de la muestra: 40% necrosis y fibrosis, 40% teratoma adulto y 20% TCGNS residual El hallazgo de tejido necrótico y fibrótico indica que no necesita tto adicional, mientras que los pacientes con TCG viable requieren QT adicional El fundamento para la resección del teratoma residual es multifactorial MUCHAS GRACIAS Se describió la transformación del teratoma en sarcoma y adenocarcinoma maligno resistente a la quimioterapia La QT y la RT son relativamente inefectivas contra el teratoma benigno o maligno La expansión de los componentes teratomatosos benignos, sólidos y líquidos pueden comprometer la funcion vital orgánica