UOG Journal Club: Mayo 2019 Envejecimiento placentario prematuro en fetos de termino pequeños para edad gestacional y de crecimiento restringido C. PAULES, A.P. DANTAS, J. MIRANDA, F. CROVETTO, E. EIXARCH, V. RODRIGUEZ-SUREDA, C. DOMINGUEZ, G. CASU, C. ROVIRA, A. NADAL, F. CRISPI and E. GRATACÓS Volumen 53, Numero 5, Paginas 615–622 Slides de Journal Club preparadas por Dr Yael Raz (Editor de UOG para Practicantes) Traducido por Dr Ruben D. Fernandez Jr.

Introducción – Pequeñez fetal Envejecimiento placentario prematuro en fetos de termino pequeños para edad gestacional y de crecimiento restringido Paules et al., UOG 2019 Introducción – Pequeñez fetal Dos formas prenatales principales de pequeñez fetal: Restricción del crecimiento fetal (FGR), en los que hay cambios en el Doppler fetoplacentario y un alto riesgo de deterioro/óbito in-utero. Pequeño para edad gestacional (SGA), en donde no hay cambios en el Doppler fetoplacentario y donde hay un resultado perinatal casi normal. Estudios recientes han mostrado que ambos FGR y SGA están asociados con neurodesarrollo subóptimo y aumento en el riesgo cardiovascular, sugiriendo que SGA puede ser en realidad una forma mas leve de FGR mas que un grupo normal de fetos “constitucionalmente pequeños”. La disfunción placentaria es la etiología mas comúnmente aceptada de pequeñez fetal. 25% de los embarazos complicados por FGR no presentan anormalidades morfológicas placentarias, llevando al uso de nuevos abordajes mas indicados para detectar cambios placentarios sutiles.

Introducción – Envejecimiento Placentario Envejecimiento placentario prematuro en fetos de termino pequeños para edad gestacional y de crecimiento restringido Paules et al., UOG 2019 Introducción – Envejecimiento Placentario Durante el embarazo, la placenta normalmente sufre un cierto grado de envejecimiento, promocionando muerte celular y consecuentemente presentando actividad disminuida relacionada con cambios postérmino normales. El envejecimiento placentario alterado se ha descrito en varias complicaciones obstétricas que incluyen óbito, labor pretérmino espontanea, diabetes materna mal controlada, preeclampsia y FGR. Estudios en placentas de fetos FGR muestran marcadores de envejecimiento placentario, incluyendo telómeros cortos, supresión de la actividad de telomerasa e incremento de la apoptosis mediada por la vía del p53. Los embarazos SGA con aparente función placentaria normal en la evaluación ultrasonográfica tienen envejecimiento placentario significativo o este fenómeno esta restringido solamente a fetos con FGR?

Envejecimiento placentario prematuro en fetos de termino pequeños para edad gestacional y de crecimiento restringido Paules et al., UOG 2019 Objetivo del estudio Realizar una evaluación profunda del proceso de envejecimiento placentario en embarazos con FGR y SGA que se evacuan atérmino

Métodos Estudio prospectivo casos-controles. Envejecimiento placentario prematuro en fetos de termino pequeños para edad gestacional y de crecimiento restringido Paules et al., UOG 2019 Métodos Estudio prospectivo casos-controles. 57 embarazos únicos evacuados después de las 37 semanas de gestación 21 fetos con crecimiento normal 36 fetos pequeños 18 SGA 18 FGR Embarazos con malformaciones congénitas, anormalidades cromosómicas o infección fetal fueron excluidos. Se evaluaron marcadores de envejecimiento placentario (actividad de telomerasa, longitud de telómero) y expresión genética de apoptosis (Caspasa 3 (CASP3), Caspasa 9 (CASP9) y BCL2-associado a proteína X (BAX)) y senectud (p53, proteína 21 inhibidor quinasa dependiente de ciclina (p21) y Sirtuinos 1, 3 y 6 (SIRT1, SIRT3 y SIRT6)). (Embarazos de bajo riesgo sin complicaciones con peso al nacer >10mo percentil) (Feto estimado fetal y peso al nacer < 10mo percentil) (Peso al nacer entre el 3er y 9no percentil y Doppler fetoplacentario normal) (Peso al nacer < 3er percentil y/o relación cerebroplacentario < 5to percentil y/o índice de pulsatilidad de la arteria uterina media (PI) > 95th percentil).

Resultados – Población en estudio Envejecimiento placentario prematuro en fetos de termino pequeños para edad gestacional y de crecimiento restringido Paules et al., UOG 2019 Resultados – Población en estudio Alta prevalencia de fumadoras en embarazos con SGA y FGR comparada con controles. v Casos de FGR mostraron parámetros Doppler fetoplacentarios significativamente peores cuando se compararon con casos y controles de SGA. Se observo una tendencia linear hacia empeoramiento que resulto con el aumento de la severidad de la condición.

Resultados – Hallazgos placentarios Envejecimiento placentario prematuro en fetos de termino pequeños para edad gestacional y de crecimiento restringido Paules et al., UOG 2019 Resultados – Hallazgos placentarios Peso placentario, longitud y grosor fueron menores en fetos pequeños con controles, con una tendencia linear significativa a través de los grupos a medida que la severidad es incrementada. v V La prevalencia de lesiones histopatológicas fue similar entre los grupos de estudio, con una tendencia no significativa hacia tasas de aumento de mala perfusión materna y lesiones inmunes en embarazos complicados por FGR cuando se compararon con los controles y aquellos complicados por SGA.

Resultados – Envejecimiento placentario y apoptosis Envejecimiento placentario prematuro en fetos de termino pequeños para edad gestacional y de crecimiento restringido Paules et al., UOG 2019 Resultados – Envejecimiento placentario y apoptosis Cuando se compara con fetos de crecimiento normal, ambos casos SGA y FGR presentaron signos de aceleración en la senescencia placentaria: Reducción en la expresión de RNA del SIRT1, baja actividad de telomerasa, telómeros cortos y aumento de la expresión de RNA del p53. Comparado con los controles, los casos de FGR También presentaron signos de aumento de apoptosis que se refleja por el aumento de RNA del CASP3 y expresión de RNA del CASP9. v Tendencias lineares significativas hacia le expresión de RNA del SIRT1, actividad de telomerasa y longitud de telomero, y actividad mayor de Caspasa-9, se observaron con el aumento de la severidad de la condición. v

Resultados – Envejecimiento placentario y apoptosis Envejecimiento placentario prematuro en fetos de termino pequeños para edad gestacional y de crecimiento restringido Paules et al., UOG 2019 Resultados – Envejecimiento placentario y apoptosis Se observo una correlación positive significativa entre el peso al nacer y la actividad de telomerasa (R=0.37; P = 0.007), longitud de telómero (R = 0.28; P = 0.03) y nivel de expresión de RNA del SIRT1 (R = 0.49; P = 0.002). **Cuando se ajustaron para estatus fumador materno, los resultados de envejecimiento placentario permaneció similar, con la excepción de la actividad de telomerasa, que no mostro ninguna diferencia significativa cuando se comparo los controles con embarazos SGA, pero mantuvo tendencia significativa lineal a través de los grupos.

Discusión – Hallazgos principales Envejecimiento placentario prematuro en fetos de termino pequeños para edad gestacional y de crecimiento restringido Paules et al., UOG 2019 Discusión – Hallazgos principales Envejecimiento placentario acelerado es evidente en FGR y SGA, sugiriendo que ambas son verdaderas formas de restricción fetal – los fetos SGA sufren cierto grado de insuficiencia placentaria, que no es tan severa para mostrar alteraciones en el Doppler o lesiones placentaria macroscópicas pero son suficientes para producir cierto grado de restricción en el crecimiento. Estos resultados que sugieren envejecimiento placentario prematuro en pequeños fetos son consistentes con aquellos de estudios previos que muestran reducción de la actividad de telomerasa, telómeros cortos y aumento de la expresión de marcadores de senescencia celular (p21, p16 y EF-1α) en la placenta de embarazos con un feto pequeño y están en línea con resultados cardiovasculares y de neurodesarrollo subóptimos reportados previamente en casos de SGA, aun si los resultados neonatales y de Doppler cerebral fueron similares en esos controles.

Envejecimiento placentario prematuro en fetos de termino pequeños para edad gestacional y de crecimiento restringido Paules et al., UOG 2019 Discusión SIRT1 y p53 están desregularizados en la placenta de embarazos con pequeños fetos. SIRT1 es una enzima que se active por stress involucrada en varios eventos nucleares como ser transcripción de DNA, replicación y reparación, y actúa como agente antienvejecimiento que modula la actividad de la telomerasa e inactivación directa de p53. Acortamiento telomérico continuo y daño de DNA asociado también promueve la activación de p53 para acelerar la reparación de DNA. La regulación negativa observada en el SIRT1 placentario y la sobreexpresión de p53 en los embarazos con fetos pequeños es consistente con los resultados de los telómeros. Acortamiento del telómero sostenido, daño del DNA y activación de p53 pueden conducir a una función mitocondrial comprometida, senescencia celular y apoptosis (como lo reflejado por el incremento de la actividad de Caspasa en FGR). En resumen, cambios significativos en el SIRT1 placentario, telómeros y p53 observado en pequeños fetos es consistente con la activación acelerada de todo el proceso de envejecimiento placentario, contribuyendo potencialmente a una placenta insuficiente incapaz de cumplir las demandas del feto en crecimiento.

Envejecimiento placentario prematuro en fetos de termino pequeños para edad gestacional y de crecimiento restringido Paules et al., UOG 2019

Discusión Futuras perspectivas Envejecimiento placentario prematuro en fetos de termino pequeños para edad gestacional y de crecimiento restringido Paules et al., UOG 2019 Discusión Fortaleza Limitaciones Valoración exhaustiva del envejecimiento placentario junto con Doppler fetoplacentario y evaluación placentaria histológica en la misma población. Tamaño de la muestra relativamente pequeña. Solo se incluyeron embarazos de termino – no se podía extrapolar a un FGR temprano. Solo un tipo de muerte celular se investigo, apoptosis. No hubo análisis de autofagia, otro tipo de muerte celular. Futuras perspectivas Estudios futuros se necesitan para evaluar su rol como biomarcador potencial u objetivo terapéutico para enfermedad placentaria.

Envejecimiento placentario prematuro en fetos de termino pequeños para edad gestacional y de crecimiento restringido Paules et al., UOG 2019 Puntos para discusión En la luz de evidencia acumulativa que sugiere que los fetos SGA son una forma leve de FGR mas que sean pequeños constitucionalmente – cual es el tiempo optima para evacuar? Pueden estos hallazgos extrapolarse a FGR temprano? Existe alguna apariencia placentaria sonográfica que pueda correlacionar con el grado de apoptosis y envejecimiento placentario?