Romina Lescano Sanatorio Allende Residentes de Post Grado en Neumonología 13 de Junio 2019 Fenotipos y Endotipos del Asma: ¿cómo impactan en su severidad? Romina Lescano Sanatorio Allende

cómo impactan en su severidad? Fenotipos y Endotipos del Asma: cómo impactan en su severidad? Propuesta:  1.Fenotipos y endotipos del asma: influencia genética y relación con la gravedad de la enfermedad.   2. Patogénesis del Asma Severo 3. Uniendo los Fenotipos y endotipos del Asma Severo a las nuevas terapias 4. Enfoque multidisciplinario para valorar e iniciar el manejo del Asma Severo 5. Mensajes para llevar

Influencia genética y relación con la gravedad de la enfermedad. El asma es una enfermedad heterogénea. Se identificaron: fenotipos en función del VEF1, edad de inicio, gravedad síntomas y exacerbaciones. 150 genes conforman un riesgo para desarrollar asma. Asma Grave o severo: sin control a pesar del tratamiento con altas dosis de CSI u otros controladores (escalón 5 GINA / 5 y 6 de GEMA) James G. Martin J y Alice Panarit A. Asthma Phenotypes; Do They Matter? Arch Bronconeumol. 2017; 53 (4): 177-179i

- mal uso de inhaladores - presencia de comorbilidades GEMA divide el término de asma grave no controlada (AGNC) en: ––Asma difícil de tratar: - mala adherencia al tratamiento - mal uso de inhaladores - presencia de comorbilidades - exposición a desencadenantes ––Asma refractaria al tratamiento: se descartaron factores externos de un asma difícil de tratar y la enfermedad sigue sin estar controlada. Documento de consenso en asma grave en adultos Arch. de Bronconeumonol. 2018;(5):00158

Una de las 10 primeras patologías que impactan en los costos de salud. Influencia genética y relación con la gravedad de la enfermedad. Prevalencia de ASMA en adultos en Argentina → 6% EEUU en 2011: - 17.7 millones de adultos (6%) presentaban asma - el 50% tuvieron síntomas de mal control - 1.8 millones de visitas a servicios de urgencia (10%) - promedio de internación fue 3,6 días España: - prevalencia 8-13% -prevalencia de AGNC 4% Una de las 10 primeras patologías que impactan en los costos de salud. Biologic and New Therapies in asthma; Immunoll Alergy Clin N Am 37; (2017) 329 -343 Boletin oficial, MSal.gov 2015

Influencia genética y relación con la gravedad de la enfermedad. Fenotipo → característica observable de la enfermedad, no implica un mecanismo biopatogénico subyacente → resulta de la interacción entre su COMPOSICIÓN GENÉTICA y el MEDIO AMBIENTE Endotipo → mecanismos inflamatorios, inmunológicos y moleculares subyacentes de los fenotipos. Asthma Phenotypes; Do They Matter? James G. Martin∗ y Alice Panarit; Arch Bronconeumol. 2017; 53 (4): 177-179i

Fenotipos del asma Asthma Phenotypes; Do They Matter? James G. Martin∗ y Alice Panarit; Arch Bronconeumol. 2017; 53 (4): 177-179i

VIA IL-4 / IL -13 : “asociado a alergenos” Patogénesis del Asma Severo VIA IL-4 / IL -13 : “asociado a alergenos” IL 4 → diferenciación y estimulación de Th2, aumenta síntesis de IgE y activa a macrófagos. IL 13 → relacionada con síntomas → aumenta reclutamiento de PNN,Eo y Li → Incrementa la producción de moco promoviendo la HRB. Aumento de IgE y eosinofilia Resistencia a esteroides. Buena respuesta a anti Ig E Poon A H; Pathogenesis of severe asthma Clinical & Experimental Allergy 2012 , 42, 625–637

Patogénesis del Asma Severo VIA IL-5 / IL - 33: “Asma no alérgica, inicio tardío asociado con sinusitis crónica y poliposis nasal”. IL 33 → actúa sobre los Th0 para diferenciarlas en Th2 productoras de IL 5 IL 5 → aumento de eosinófilos en BAL, mayor contenido fibrótico y colágeno con remodelación de la v. aérea y aumento de exacerbaciones. Exacerbaciones graves Eosinofilia y leucotrienos elevados Resistencia a altas dosis de corticoides inhalados. Buena respuesta a corticoides vía oral. Poon A H; Pathogenesis of severe asthma Clinical & Experimental Allergy 2012 , 42, 625–637

Patogénesis del Asma Severo IL - 17: esputo neutrofílico IL 6 e IL 23 inducen la diferenciación de Th17 productores de IL 17 Importante obstrucción variable al flujo aéreo, Buena respuesta a macrólidos IL - 18 / IFN γ : severidad Mediado por Th1 productoras de IFN γ Relación con gravedad en cualquier subgrupo. Poon A H; Pathogenesis of severe asthma Clinical & Experimental Allergy 2012 , 42, 625–637

Fenotipos y endotipos del asma Biologic and New Therapies in asthma; Immunoll Alergy Clin N Am 37; (2017) 329 -343

Pobre respuesta a esteroides Respuesta a macrólidos FENOTIPOS ENDOTIPOS ASMA Th2 BAJO Adulto > 40-60% PNN en esputo Esputo purulento Deterioro FUNCIONAL Coexistencia -sinusitis o bronquitis -tabaquismo -exposición ambiental u ocupacional. por irritantes, polución, virus, bacterias IL 17A → proliferación de fibroblastos y remodelado de la vía aérea Pobre respuesta a esteroides Respuesta a macrólidos TNF- a → up regulation del patrón neutrofílico Ausencia de inflamación celular en el esputo Obesidad Obstrucción fija al flujo aéreo Hipertrofia de M.Liso → remodelado e hiperplasia de v. aérea CXCR2 → receptor IL8 (quimiotáctico de neutrófilos)

ASMA Th2 ALTO: fenotipo SUBGRUPOS Inicio en la niñez Asociado a alergias Inicio en la niñez historia de otra enfermedad atópica esputo inducido > 2% eosinófilos eosinofilia periférica >300/ul Relaciona con: - aspergilosis broncopulmonar alérgica - enfermedad exacerbada por aspirina - exposición del medio ambiente Respuesta variable a esteroides. - inicio adulto, - severa limitación al flujo aéreo - hiperreactividad bronquial -inicio tardío -mujeres -BMI elevado SUBGRUPOS

ASMA Th2 ALTO: endotipo → remodelado Biologic and New Therapies in asthma; Immunoll Alergy Clin N Am 37; (2017) 329 -343 → remodelado

Uniendo las nuevas terapias ASMA Th2 ALTO IgE elevada OMALIZUMAB → Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado → Bloquea la interacción de IgE con el receptor libre Eosinófilos elevados MEPOLIZUMAB → Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado → Anti-IL-5 (se une IL 5 circulante) → Eo perifericos >150-300/ul → Reduce Eo periféricos (promedio 75% en 1 mes) RESLIZUMAB → Anti IL 5 → Eo perifericos > 400/ul Biologic and New Therapies in asthma; Immunoll Alergy Clin N Am 37; (2017) 329 -343

Uniendo las nuevas terapias Otros…. Dupilumab (Fase 2b): → anticuerpo monoclonal totalmente humanizado se une a receptor común de IL 13 e IL 4 para pacientes con eosinofilia en sangre o esputo pacientes con IgE elevada Benralizumab (Fase 3) → Antagonista del R IL 5 (provoca lisis de Eo en sangre) → pacientes con eosinofilia Biologic and New Therapies in asthma; Immunoll Alergy Clin N Am 37; (2017) 329 -343. Severe and Difficult-to-Treat Asthma in Adults; N Engl J Med 2017;377:965-76.

Enfoque multidisciplinario para valorar e iniciar manejo del Asma severo Es asma severa? 1° Confirmar diagnóstico de asma - evaluar historia de los síntomas limitación variable al flujo aéreo HRB diagnósticos diferenciales Estrategias no farmacológicas 2° Evaluar respuesta a GCI altas dosis + LABA ( técnica inhalatoria y adherencia al tratamiento) Agregar tratamiento no biológico (tiotropio, macrólidos, modificadores de leucotrienos, GCO, teofilinas) 3° Identificar patologías concomitantes, factores de riesgo y desencadenantes Evaluar tratamiento de acuerdo al fenotipo inflamatorio MALA RESPUESTA Severe and Difficult-to-Treat Asthma in Adults; N Engl J Med 2017;377:965-76.

Mensajes para llevar… Identificar fenotipos y endotipos del asma sustentan el concepto de heterogeneidad. Considerar que una minoría tiene asma severo, pero generan alto impacto en calidad de vida y costos en salud. Evitar el remodelado de la vía aérea por medio de un diagnóstico y manejo adecuado.

Mensajes para llevar… 4. Investigar e identificar SIEMPRE potenciales factores externos en un paciente con asma no controlada. 5. Recordar que solo el 50% de los pacientes con asma grave están incluidos en el fenotipo Th2. 6. La identificación de los fenotipos y endotipos permite investigar y desarrollar terapias dirigidas a las vías fisiopatológicas del asma severo (Medicina de precisión)