Dra. Adriana Labarthe Desayuno de trabajo SPBU Julio de 2012 Depresión resistente Dra. Adriana Labarthe Desayuno de trabajo SPBU Julio de 2012

sumario Definición Diagnóstico diferencial Algoritmos de tratamiento Opciones de tratamiento

DEFINICIÓN

¿cuándo estamos frente a una depresión resistente? No hay consenso entre los distintos autores sobre los criterios necesarios para considerar una depresión como resistente al tratamiento. Mas estricto: Fink considera imprescindible la falta de respuesta al ECT. Otro extremo : Feighner falta de respuesta a cualquier tipo de tratamiento incluido el ECT. Quitkin : ED que no responde a 300mg de imipramina u otro ADT a dosis equivalentes ó 90 mg de Fenelzina durante 6 semanas. falta de respuesta a dos intentos adecuados con 2 clases diferentes de AD. Souery et al.European Neuropsychopharmacology Volume 9, Issue 1 , Pages 83-91, 1 January 1999

¿cuándo estamos frente a una depresión resistente? Una revisión de 47 estudios controlados aleatorizados muestra una gran divergencia metodológica: Se utilizaron once términos diferentes para describir TDR Seis criterios diferentes fueron usados para definir categorialmente la presencia de TDR Los estudios controlados randomizados (ECA) varían ampliamente en los criterios de dosificación y duración de los tratamientos. Los autores concluyen que es necesario establecer un sistema de referencia validado internacionalmente para reducir las idiosincrasias. Berlim MT, Turecki G. Eur Neuropsychopharmacol2007 ;17, 606-707

Esto se puede lograr en sólo el 50% o menos de los pacientes Podemos definir la normalidad como la capacidad para modificar, elegir, y controlar las respuestas emocionales, cognitivo-conductuales, e interpersonales frente a una situación dada. Andrew A. Nierenberg, M.D. et al. J Clin Psych 1999;60:221-225 La normalidad funcional se define como un estado en el que estos pacientes (que han sufrido un EDM), no se pueden distinguir de una persona sin el trastorno. Esto se puede lograr en sólo el 50% o menos de los pacientes Defining Remission in Patients Treated With Antidepressants Michael E. Thase, M.D. J Clin Psychiatry 1999;60 (suppl 22)

Respuesta clínica: reducción mayor ó igual a un 50% de los síntomas en la escala HAM-D con respecto al valor de inicio, el problema surge cuando en ptes con depresiones severas con una alta puntuación de partida, la cifra final sigue siendo lo suficientemente alta como para volver a ser incluído en el ensayo Remisión: puntuación en el rango normal de la escala, con un punto de corte de la escala HAM-D de entre 7 y 10 puntos (a pesar de que incluso una puntuación menor a 7 refleja la existencia de síntomas residuales). No respondedores: quedarían relegados a aquellos en que no se diera un descenso de al menos 25% en la HAM-D.

depresión refractaria resistencia se define como la falla en la respuesta a dos medicamentos de diferentes clases con dosis y duración adecuadas. depresión refractaria hace referencia a cuando más de tres tratamientos usados adecuadamente han presentado resistencia. Thase ME, Howland RH, Friedman ES. Treating antidepressant nonresponders with augmentation strategies: an overview. J Clin Psychiatry 1998; 59 (Suppl. 5): 5-12.

Síntomas residuales: persistencia de síntomas asociados con deterioro funcional, disminuye la calidad de vida y genera una carga económica considerable. Los síntomas residuales de la depresión pueden persistir incluso en ptes considerados respondedores al tratamiento AD. Nieremberg AA et al. J Clin Psychiatry. 1999;60:221-225 Ballenger JC. J Clin Psychiatry, 1999,60(supl 22):29-34

Niveles de resistencia (adecuado curso de tratamiento) Estadio I: falla, al menos, a un tratamiento adecuado de una clase de antidepresivos. Estadio II: pobre respuesta a una prueba adecuada con un antidepresivo diferente al usado en el estadio I. • Estadio III: pobre respuesta al estadio II o a una prueba adecuada con antidepresivos tricíclicos. Estadio IV: pobre respuesta al estadio III o a una prueba adecuada con inhibidores de la monoaminooxidasa(IMAO). Estadio V: resistencia al estadio IV y falla en el curso de terapia electroconvulsiva (TEC). Este estadio es sinónimo del término refractario o depresión intratable. Thase ME, Rush AJ J Clin Psychiatry 1997; 58 (Suppl. 13): 23-29.

Consecuencias por Ausencia de Remisión: Riesgo 3 veces mayor de recurrencias. Permanencia de la disfunción social y laboral. Uso elevado de servicios médicos. La remisión completa, en lugar de la respuesta, debe ser considerado como el objetivo final de cualquier terapia. Thase M.E. J Clin Pschy. 1999; 60(suppl 22): 3-6 L.L. Judd et al. Journal of Affective Disorders 50 (1998) 97-108

¿cuánto tiempo esperar la respuesta clínica? Tradicionalmente tiempo de espera 2-4 semanas ó más. Inicio de acción más temprano en aquellos pacientes que finalmente serán respondedores. Meta análisis recientes concluyeron que el comienzo del efecto AD puede ocurrir en la 1ª ó 2ª semana de la iniciación y que si luego de ese tiempo muestra poca mejoría(20% de mejora en la escala de evaluación) debe hacerse un cambio en el tratamiento, que puede ser un aumento de dosis.

PERO… ¿QUÉ SUCEDE EN EL MUNDO “REAL”?

En las muestras del “mundo real”, la respuesta y remisión pueden llevar más tiempo. El estudio STAR*D ,( centrado en el diseño de ensayos controlados y aleatorizados para determinar la mejor opción de tratamiento en el siguiente paso ) demostró que: de los pacientes que finalmente respondieron a citalopram durante 12 sem, el 56% alcanzó la respuesta en 8 sem ó más. 40% de los pacientes que remitieron, lo hicieron después de 8 sem ó más. (Trivedi et al 2006b) Esto sugiere que si el paciente logró una respuesta mínima (mejoría mayor a 20% en una escala de depresión) después de 4-6 sem, se deberían esperar 2-4 sem más con el mismo AD antes de considerar otras estrategias.

Datos de RCTs en el estadio 1 del tratamiento muestran que el TDR es: Estudios naturalísticos de tratamiento muestran que más de 2/3 de los pacientes no alcanzarán remisión completa con el 1er AD. Datos de RCTs en el estadio 1 del tratamiento muestran que el TDR es: 50% aprox cuando se usa “respuesta” como criterio de evaluación y sube a 60% aprox cuando se usa el criterio de “remisión.” Tasas de remisión 15% a 35%. Nemeroff Ch. B. J Clin Psych 2007;68[suppl 8]:17-25

Elementos a considerar en ptes que no responden a un primer antidepresivo en monoterapia Diagnóstico correcto Espectro bipolar? Enfermedades psiquiátricas comórbidas Enfermedades médicas comórbidas DEPRESIÓN RESISTENTE Fármaco apropiado Dosis adecuada Tiempo adecuado Severidad de la enfermedad Adherencia tolerabilidad Nemeroff Ch. B. J Clin Psych 2007;68[suppl 8]:17-25 (modificada)

Diagnóstico correcto, revisar diag, ej, Depresión Bip, subtipo de depresión Enfermedades psiquiátricas comórbidas INCLUYEN ABUSO DE SUST Enfermedades médicas comórbidas (endócrinas, hipotiroidismo, apnea del sueño , sd. paraneoplásicos) Severidad de la enfermedad (daño anátomo funcional luego de varias depresiones) Fármaco adecuado Dosis adecuada, (hasta donde no tolera AD) Tiempo adecuado Variantes en la metabolización(Farmacogenómica) Cumplimiento adecuado (efectos 2arios) Realizar evaluación médica y de laboratorio educar al paciente antes del tratamiento

Estos síntomas son realmente residuales? Podrían estar dados por algo más? Estaban presentes cuando comenzó el tratamiento? Podrían estar relacionados con la medicación? Ellos representan sobretratamiento, subtratamiento? Necesitan tratamiento adicional o un diferente tratamiento?

GUIAS DE TRATAMIENTO RECIENTES MÁS IMPORTANTES Austrian Association of Psychopharmacology (OGPB) American Psychiatric Association (APA) Canadian Psychiatric Association (CANMAT) French Guidelines of AFBPN Guidelines of the British Association for Psychopharmacology (BAP) Wordl Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)

Comparación de las Guías Internacionales para TDM NICE CANMAT APA BAP Leve Autoayuda guiada TCC Psicoterapia TCC/IPT ó AD + TCC/TC/IPT/AS Moderada AD +- TCC ó IPT AD de diferente eficacia AD ó TCC/TC/IPT Severa AD + TCC individual Terapéuticas de combinación Énfasis en TDR AD ó ECT Prevención de recaídas Mantenimiento por al menos 2 años luego de la remisión Mantenimiento de por vida para algunos pacientes Mantener 6-9 meses después de la remisión, hasta dos años para pacientes con riesgo de recaída Las guias pueden hacer la diferencia? NICE: National Institute for Clinical Excellence (UK) CANMAT: Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments APA: American Psychiatric Association BAP: British Association of Psychopharmacology

Guías de tratamiento y algoritmos Su utilización como una guía para seleccionar un agente potenciador en depresión, puede brindar varias ventajas, como estar asociado a mejores resultados clínicos y mejorar la eficiencia de los recursos en un servicio de salud.

Impacto de las Guías en los resultados clínicos Mediciones de la respuesta primaria Estudio de cohorte de 2747 pacientes recibiendo tratamiento AD en Quebec CANMAT, concordancia definida por elección del fármaco, dosis y duración Farmacoterapia de 1ª línea: 71% Dosis recomendada: 63% Duración: 15% Criterio de valoración: Visitas ambulatorias Consultas en emergencia Admisión hospitalaria en los 12 meses siguientes Concordancia de la guía asociada con: - Incremento en las visitas al médico tratante - Disminución de las hospitalizaciones Sewitch MJ et al. Can J Psy 2007

Algunas opciones de tratamiento en la depresión resistente:   Asociar psicoterapia Combinar psicoterapia basada en la evidencia con medicación AD y asegurarse dosis y duración adecuadas Continuar con estrategias farmacológicas que incluyen: Cambiar por un antidepresivo distinto en monoterapia Asociar otro antidepresivo al primer antidepresivo indicado. Potenciar con fármacos no antidepresivos (ej, litio u hormona tiroidea) Cambiar a un tratamiento de neuroestimulación como ECT Craig Nelson J. J Clin Psychiatry 2003;64[suppl 1]:5-12

Psicoterapia Psicoterapia Interpersonal (IPT)- universidad de Pittsburgh grupo de pacientes con alta recurrencia a 3 años. CONCLUYEN: IPT mensual incrementa la duración de bienestar comparado con los ptes que no recibieron tratamiento Terapia Cognitivo Comportamental (TCC) para reducir síntomas residuales en pacientes respondedores parciales. Las recaídas fueron consistentemente bajas en el grupo de ptes con psicoterapia a 6 años. Fava M. et al Terapia grupal CC (12 sesiones semanales) y 12 meses seguimiento , mejora funcionamiento psicosocial. Matsunaga M. et al BMC 2010, 10:22 Mindfulness-Based Cognitive Therapy for TDR (grupo, 8 sesiones semanales) Eisendrath S. et al 2011; Cognitive and Beh Practice 18;362-370

Sustitución vs Asociación Asociación o Aumento comienzo más rápido sin síntomas de discontinuación no se pierde la respuesta parcial Ventaja psicológica al asociar un agente para potenciar los efectos del primero sin renunciar a las ventajas de éste se prefiere en respuesta parcial ó subsistencia de síntomas residuales menos interacciones menor costo mejor adherencia se prefiere en intolerancia o respuesta nula Craig Nelson J. J Clin Psychiatry 2003;64[suppl 1]:5-12

Niveles de evidencia de las sustituciones BPP ISRS por VLF evidencia A MTZ ISRS por ISRS evidencia A ATC por IMAO evidencia B ISRS IMAO por ISRS evidencia C ATC A: buen nivel de evidencia B: datos mixtos C: evidencia débil Papakostas G. L Cl Psych 2009

ISRS a ISRS ISRS a Triciclicos ISRS a Venlafaxina Pacientes que no respondieron ó no toleraron el ISRS inicial pueden responder a otro ISRS. ISRS a Triciclicos Datos limitados Valorar efectos secundarios ISRS a Venlafaxina Estudios abiertos muestran remisiones parciales o completas en pacientes resistentes inclusive a ECT. Un estudio doble ciego randomizado comparó el cambio a venlafaxina y paroxetina. Concluyó que la remisión con venlafaxina fue netamente superior a paroxetina (42% vs 20%)

ISRS a bupropion ISRS a mirtazapina ISRS + ISRS Evidencia limitada. Respuesta mas rápida que sertralina en 3-4 semanas no se vio diferencia a las 8 semanas. ISRS + ISRS No han mostrado ser clínicamente significativos No representan una polifarmacia racional (igual mecanismo de acción)

Estrategia de cambio de un ISRS a otro con diferente mecanismo de acción No hay evidencia concluyente para cambiar el AD por otro de flia distinta para pacientes que no responden a un ISRS. Las pequeñas diferencias a favor de cambiar a distinto tipo de AD puede ser el resultado de respuestas individuales, independientemente de su mecanismo de acción

Estrategias de potenciación (add- on) Están entre los tratamientos mejor validados para la depresión resistente. Conclusiones limitadas por tamaño pequeño de las muestras y falta de controles con placebo. Pocas comparaciones entre estrategias diferentes de potenciación y sobre la duración óptima de las mismas.

Potenciación con Li Dosis de potenciación Se recomienda: 600 mg/d por una semana Aumentar a 900 mg/d en la segunda semana. Lograr litemia en rango de 0.5 mEq/L Si no hay respuesta en 3-4 sem se deben considerar estrategias alternativas.

Potenciación con triyodotironina (T3) Valorar función tiroidea. Se inicia con dosis de 25 Mcg/día A la semana se aumenta a 50 Mcg/día si es necesario Si no hay respuesta a las 2 sem considerar otra estrategia Gebrehiwot Abraham , Roumen Milev, J. Stuart Lawson Journal of Affective Disorders Volume 91, Issue 2 , Pages 211-215, April 2006

AA como potenciadores de AD Acción en un amplio target de receptores, algunos con efecto AD. Risperidona (5HTA 2 antagonista) dosis de 0.5 a 1 mg/d (Ostroff R.B., NelsonJ.C. J Clin Psych 1999;60:256-259. Mahmoud et al 2007) Aripiprazol, (agonismo parcial de los receptores D2-D3 y 5-HT1A y antagonismo de los receptores 5-HT2A) dosis de 2 a 5 mg aumentando hasta 10mg/d (Khan A. Expert Rev of Neurotherap 8(10) 2008, Bernan et al 2007, 2009; Marcus et al 2008)

AA como potenciadores de AD Olanzapina (incrementa los niveles de DA y NE en el Cx prefrontal) reduce apatía , OLZ-Fluox dosis de 5-10 mg/d (Thase et al 2007) Quetiapina: tratamiento sola ó asociado en TDM dosis de 25-50 mg Quetiapina XR Potenciación de AD en TDM Bauer et al J Clin Psych 2009;70(4):540-549 Monoterapia dosis de 150-300 mg/d Cutler A. et al J Clin Psych 2009; 70 (4):526-539

Criterios clínicos de elección del AA Depresión con características ansiosas QTP, OLZ Depresión con perfil anérgico Aripiprazol Las dosis de AA como complementarios son menores que las usadas para esquizofrenia o manía Valorar efectos 2arios

Neuromodulación ECT es el tratamiento más estudiado y más efectivo para TDR. Metaanálisis basados en los últimos 20 años encontraron al ECT consistentemente una magnitud del efecto mayor que otras clases de antidepresivos, incluidos ADT, IMAO, ISRS, ISRN. Los pocos estudios que comparan directamente la eficacia de ECT con tratam farmacológicos encuentran altas tasas de respuesta con ECT. The UK ECT Review Group. Lancet, 2003 Folkerts. et al. Acta Psych Scand 1997; 96:334-342

Neuromodulación rTMS – resonancia magnética transcraneana Tasa de respuesta de un 30% - VNS - Estimulación del nervio vago - MST - magnetic stimulación tratment - DBS - deep brain stimulation

Evidencias no farmacológicas Programas de nutrición y ejercicios: aumentan las neurotrofinas cerebrales, aumentando la neurogénesis en el hipocampo y contrarrestan el síndrome metabólico. Alessandra Pilu et al. Clinical Practice and Epidemiology in Mental Health 2007, 3:8  Contrarrestar el estigma y hacer énfasis en el auto cuidado para mejorar la adherencia. Los clínicos deben hacer su parte, que incluye educación del paciente y su familia.

Metilfolato : asociación entre deficiencia de folato y depresión Omega 3 Vit D Metilfolato : asociación entre deficiencia de folato y depresión 10-33% deficiencia folato en suero (Condiciones médicas, Estabilizadores del humor, etc)

Fármacos en investigación: Ketamina u otras estrategias de modulación glutamatérgica. Zárate C. et al. J Clin Psych, 2009, 2010

CONCLUSIONES Depresión resistente: fracaso en dos esquemas terapéuticos Tener en cuenta pseudorresistencia Falta de respuesta ó intolerancia: sustitución Respuesta parcial: potenciación o combinación Antipsicóticos atípicos: línea promisoria Combinación de antidepresivos: usar la más segura (interacciones)

En la práctica clínica no es posible aceptar que la mejoría de un ED consiste en la reducción de un 50% de la sintomatología. Mejorar las tasas globales de efectividad al abordar el tratamiento de los trastornos afectivos sigue siendo un reto. A pesar de la aparición de nuevos fármacos con menos efectos adversos sigue siendo elevado el porcentaje de pacientes que no mejora totalmente. El uso de los algoritmos tiene algunas limitaciones, como ser un método estático que requiere una lenta adaptación, y que en muchas ocasiones no combina en forma eficaz con el juicio clínico de quién lo implementa, y la opinión de un experto termina por llenar los grandes vacíos empíricos de esos instrumentos.

GRACIAS