Manejo de pacientes con Trastornos de Motilidad Gastrointestinal GASTROPARESIA ENF. REFLUJO GASTROESOFÁGICO CONSTIPACIÓN CRÓNICA DOLOR ABDOMINAL TIPO CÓLICO DIARREA COLON IRRITABLE Depto. Farmacología. Fac. Medicina, UNAM. Dr. Jacinto Santiago Mejía. Noviembre de 2010

Fisiología del vaciamiento gástrico FOOD Chyme HCl Pepsin CNS ANS Enteric Nervous System NO + VIP El fondo se relaja p’ acomodar la comida, Mientras el antro licua-filtra sólidos, y bombea el quimo al duodeno. Una vez que hay nutrientes en intestino, la retroalimentación:  relajación fúndica,  tono del píloro  motilidad antral Resultado: mientras haya nutrientes en intestino, el vaciamiento es lento Los alimentos son: - retenidos en el estómago, - mezclados con ClH, moco y pepsina, y desalojados a velocidad sostenida y controlada hacia el duodeno para completar su digestión y absorción.

Motilidad propulsiva (peristalsis) Definición: reflejos contráctiles en respuesta al bolo alimenticio o a la estimulación mecánica y química de la mucosa Peristalsis Control neurológico de la motilidad. Sistema nervioso entérico: - plexo submucoso de Meissner - plexo mesentérico de Auerbach El músculo liso del antro gástrico, intestino delgado, colon y colédoco duodenal se caracteriza por presentar despolarizaciones parciales regulares, periódicas y lentas En el duodeno tiene lugar un fenómeno de despolarización similar pero con una mayor frecuencia. De modo que la musculatura lisa del tubo digestivo es “intrínsecamente” activa: presenta contracciones tónicas y rítmicas en fases moduladas por las neuronas del plexo mesentérico. Contracción del musc. circular del lado oral al bolo y relajación del lado anal. También existen contracciones por segmentos-mezcla

Mediadores de Peristaltismo Transmisores 1os en neuronas motoras excitadoras: ACh (mediador principal d’ contracción), substancia P, neuroquinina A Transmisores en neuronas inhibitorias: óxido nítrico,VIP, adenosina y trifosfato

Señalización en la peristalsis Vías excitatorias: RAPGq  FLC  DAG e IP3 IP3-libera Ca2+ del retículo sarcoplásmico Vías inhibitorias GMPc, que fosforilan proteínas y canales y por tanto disminuye conc. intracelulares de Ca2+ Gastroenterology Clinics 2003;32:619-58)

La serotonina inicia el reflejo motor entérico

Serotonina, modulador principal de peristalsis Abundante en Tracto Gastrointestinal cels. cromafines (90%) y neuronas entéricas (10%) Participa activamente en la motilidad: excitación directa de músculo liso (5-HT1B) La activación directa de receptor 5-HT4, mecanismo reconocido en la procinecis gastrointestinal: Son RAPGs, forman AMPc, abundantes en neuronas y músculo entérico, donde causa liberación de transmisor (acetilcolina) y relajación (en el colon), respectivamente

Hipomotilidad, manifiesta principalmente en dos sitios: Estómago: dificultad para el vaciamiento Colón: estreñimiento

Hipomotilidad gástrica (gastroparesia) Retardo en el vaciamiento gástrico en ausencia de obstrucción mecánica La mayor parte de Px presentan síntomas del tracto digestivo superior: náusea, vómito, saciedad prematura, sensación de plenitud y distención abdominal Gastroparesis asintomática en px con diabetes mellitus Manifestaciones pueden ser agudas y crónicas Causas Idiopática 36% (incluye dispepsia funcional) Diabetes 29% Posquirúrgica 13% Enf de Parkinson 8% Pseudo-obstrucción intestinal5% Misceláneas 6%

Vaciamiento gástrico: normal y gastroparesia

Medidas generales Fármacológica Modificar el tránsito intestinal Fármacológica Metoclopramida-  vaciamiento y motilidad Propantelina- efecto opuesto Métodos naturales Agua, caminar-  vaciamiento y motilidad Grasas, ciertos aminoácidos y péptidos-efecto opuesto Manejar enfermedad de base (diabetes, hipotiroidismo, fármacos) Disminuir factores predisponentes Educar hábitos de alimentación Ejercicio: caminar, … 11

Fármacos procinéticos y laxantes útiles en la hipomotilidad Acción Procinéticos Efecto colinérgico por: Reacciones adversas Antagonista D2 Metoclopramida (10 mg c/8h) Facilita acción de ACh Ambos: Hiperprolactinemia. Metroclopramida: distonía, discinesia, sedación. Agonista 5-HT4 Antagonista 5-HT3 Cisaprida (10-20 mg 2-4 veces al día) Estimula liberación de Ach ( conocido como colinérgicos) Arritmia, cólicos, diarrea Metoclopramida (efecto principal) Estimula liberación de ACh Laxante (reblandecimiento de las heces) Estimula x  volumen (Psyllium plantago), facilita la peristalsis (bisacodilo) o predominio de la actividad osmótica(magnesio, glicerina) Distensión colónica crónica

Metoclopramida: mecanismo colinérgico y antidopaminérgico SN Entérico: procinético Libera ACh por: Estimulan neuronas excitadoras (vía R-5HT4) Antagoniza inhibición de neurona dopaminérgica (r-D2) y serotonérgica (5HT3) SN Central: antidopaminérgico: efecto antiemético y antináusea

Metoclopramida, efecto farmacológico  contracciones coordinadas gastroduodenales  tono del esfínter esofágico inferior Efecto antiemético

Metoclopramida. cinética, latencia, usos Admon: oral, im, iv. Respuesta en 10-15 min (IM), 1-3 min (IV), 30-60 min (oral). Usos: Gastroparesia diabética (modesta mejoría), ERGE (adultos), Náusea y vómito (postquirúrgico (tx), quimioterapia emetogénica (profilaxis)) Colocación de sonda intestinal (fluoroscopía) - Hipo intratable, indigestión, p/aumentar lactación (no aprovado x FDA) Figure 1 Motor events during normal gastric emptying. The fundus relaxes to accommodate the meal, while the antrum grinds and sieves solids, pumping the resultant chyme into the duodenum against resistance generated by phasic and tonic pyloric contractions. The presence of nutrients in the small intestine generates neurohumoral feedback on gastric motor function, enhancing fundic relaxation and pyloric contraction, while suppressing antral motility, with the net effect of slowing further emptying to a closely regulated rate.

Metoclopramida, recciones adversas y contraindicaciones Comunes: retención de líquidos, astenia, somnolencia (IV). RA raras: c/dosis altas efectos extrapiramidales: distonía, parkinsonismo. Grave: Sx neuroléptico maligno. Obstrucción, perforación o hemorragia… Epilepsia (aumenta el riesgo y frecuencia de convulsiones) Coadministración d’ otros fármacos con efectos extrapiramidales

Precauciones, interacciones Precaución: pacientes c/depresión, síntomas extrapiramidales, coadminisración de IMAOs, Insificiencia cardiaca congestiva, hipertensión, … Riesgo en el embarazo: categoría B. Interacciones: antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos,

Domperidona, procinético y antiemético (no aprovado por FDA) Bloqueo r-D2 plexo mientérico, facilita acción colinérgica en parte proximal del tubo digestivo: aceleran el vaciamiento gástrico y 1ª porción duodenal También tienen efecto antiemético x aumentar presión del EEI y acelerar vaciamiento gástrico. Usos: gastroparesia, RGE No atraviesa BHE

Fármacos activos luminalmente LAXANTES: Salvado, Psyllium plantago (coloides hidrofílicos): se fermentan en colon, aumenta bolo fecal y peristalsis Predominio de actividad osmótica: Magnesio (sulfato, citrato): son laxantes salinos Glicerina (supositorio): cubre y reblandece la materia fecal Bisacodilo: estimulan la motilidad GI y acumulación de líquido intraluminal Situación extrema, que requiere manejos adicionales Contraindicación para salvado y Psillium

Macrólidos, efectos sobre motilina Motilina: Hormona  por células M y enterocromafines Agente contráctil en TDSuperior: esfinter esofágico inferior, estimulación gástrica e intestinal. Macrólidos estimulan receptores a motilina Usos: gastroparesis diabética, íleo paralítico, pseudoobstrucción (uso no aprovado por FDA) Efecto antibacteriano limita su uso.

Psyllium Psyllium is a soluble fiber. It absorbs water in the intestine to form a viscous liquid which promotes peristalsis and reduces transit time. They usually have an effect within 12 to 24 hours and reach a maximum after several days

Psyllium, usos No se absorbe, no tienen interacciones. Contraindicaciones: fecal impaction; GI obstruction Usos: Condiciones anorectales (hemorroides) Constipación Colon irritable

Lactulosa AZUCAR SINTÉTICO (monosacáridos fructosa y galactosa) Produces an osmotic effect in the colon with resultant distention promoting peristalsis. Absorción: nula Indicaciones: Constipación Encefalopatía hepática

Lactulosa, mecanismo Se metaboliza en colon (bacterias), produce pH ácido, allí convierte amoniaco (NH3, absorbible) a NH4+ (no absorbible) Inhibe la absorción de NH3 También aumenta la difusión de NH3 de la sangre al intestino ("extrae" el amoníaco (NH3) del cuerpo)

Lactulosa: RAF: abdominal discomfort, cramping, diarrhea (excessive dose), flatulence, nausea, vomiting Contraindicaciones: galactosemia (o casos c/requerimientos bajos de galactosa) Riesgo en el embarazo: categoría B

Polietilenglicol 3350 Induces catharsis by strong electrolyte and osmotic effects Efecto en 2-4 días Catarsis, en medicina: evacuación natural o artificial de una cavidad Indicaciones: Bowel cleansing prior to GI examination Constipación ocasional

Precauciones y RAF Precauciones: Sólo Tx breve (< semana) >10%: SNC: Malaise (18% to 27%) Gastrointestinal: Diarrhea, Flatulence, Nausea, Stomach cramps, Swollen abdomen Neuromuscular & skeletal: Rigors (34%) Miscellaneous: Thirst (<47%) 1% to 10%: Dizziness (7%), headache (2% Precauciones: Sólo Tx breve (< semana) Contraindicaciones: bowel obstruction, known or suspected (nausea, vomiting, abdominal pain or distension) or perforation Riesgo en el embarazo: categoría C

Glucósidos del senna o senósidos Extráctos farmacéuticos de plantas del género Senna Como tal son activos: incrementan la motilidad colónica, imnhiben secreción de electrolitos y agua; sin alterar el patrón de defecación usual En colon las glucosidasa generan genina (metabolito activo) Indicaciones: Constipación (adultos y niños mayores de 2 años) Evacuación del colon y recto (exámenes diagnósticos) (adultos y niños mayores de 12 años) Sin interacciones conocidas

Senósidos, contraindicaciones Contraindicaciones: Intestinal obstruction, acute intestinal inflammation (eg, Crohn's disease), colitis ulcerosa, appendicitis, abdominal pain of unknown origin; pregnancy Teratogenicity/Effects in Pregnancy/Breastfeeding : Sennaa)  Australian Drug Evaluation Committee's (ADEC) Category: A (Batagol, 1999a)

Trastornos de hipermotilidad Cólicos : anticolinérgicos Diarrea: Opioides Colon irritable: varios

Crimson = stimulation. Violet = depression. Butilhioscina Anticolinérgico en sitios parasimpáticos: musc liso, glándulas y SNC; aumenta el gasto cardiaco,  secreciones, antagoniza a histamina y a serotonina

Butilhioscina (escopolamina): Efecto farmacológico: Relajante de musculo liso ( tono y peristalsis) Espasmolítico Inhibidor de secreción salival y bronquial Usos (sólo adultos) Amnesia y sedación (anestesia), delirium tremens (tx) Motilidad excesiva-estados espásticos (cólicos, diarrea, colon irritable, exceso de aire, dismenorrea), Enuresis Espasmolítico en vías biliares (dosis elevadas) Mareo de traslación Náusea y vómito postquirúrgico (profilaxis, también en niños)

Butilhioscina RAF: xerostomia, somnolencia, visión borrosa. Graves: alteración de la frecuencia cardiaca (transitoria), psicosis indicida por fármacos (raro, idiosicrasia) Contraindicaciones: glaucoma, hemorragia aguda, íleo, taquicardia x insuficiencia cardiaca, mistenia gravis, hiperplasia prostática, obstrucción pilórica, enfermedad pulmonar crónica (inyectables)

Butilhioscina, interacciones Formas sólidas de cloruro de potasio (riesgo de lesiones GI (efecto ulcerogénico)) Depresores SNC Riesgo en el embarazo: categoría C.

Opioides:  liberación d’ neurotransmisores activación de RAPGi  actividad de AC, AMPc, PKA… Cierra la corriente entrante del canal de Ca2+ (tipo N) activación de la proteína Gi, y la inhibición subsecuente de esta proteína sobre la actividad de la adenilato-ciclasa. Este último cambio funcional induce una disminución importante en la concentración intracelular del segundo mensajero AMPC. Finalmente, esta acción molecular conlleva subsecuentemente a la hiperpolarización neuronal debido a la inhibición de la corriente entrante del ion Ca2+ y a un incremento en la corriente saliente del ion K+.

Postsinápticamente (hiperpolarización) incrementa la corriente saliente del canal de K+

Loperamida Agonistas opioides  y  Antidiarreicos Opioides: Loperamida, difenoxilato, Agonistas opioides  y  Disminuye actividad muscular circular y longitudinal Disminuye tránsito GI, aumenta el tiempo de contacto, reduce la secresion de agua y electrolitos, aumenta la absorción de agua y sales Aumenta el tono d’ esfínteres (anal, Oddi) Usos: Control y alivio sintomático de la diarrea aguda inespecífica Diarrea crónica asociada a intestino irritable. Ileostomía con gasto elevado Diarrea del viajero

Loperamida, interacciones Cinética: absorción escasa Riesgo en el embarazo: Categoría C. Interacciones: saquinavir, azoles, inductores o inhibidores de de glicoproteínas P (disminuye o aumenta la concentración sérica de sustratos de …)

Loperamida, RAF, contraindicaciones RAF: hiperglicemia, dolor abdominal, náusea, vómito, xerostomía, vérttigo, somnolencia, fatiga Grave: enterocolitis necrotizante en fetos o neonatos (rara) Dolor abdominal en ausencia de diarrea Enterocolitis bacteriana (Salmonella, Shigella, Campylobacter) Sx disentérico Menores de 2 años Colitis seudomembranosa o ulcerativa

SOMATOSTATINA: liberado por cels D pancreáticas y por células intestinales.

Somatostatina y análogos

Somatostatina, octreotido Receptor SSTR (RAPGi), Inhibición de AC (Redución del AMPc)  corriente entrante de Ca2+ (inhibe al canal de calcio o estimula la salida de potasio). Calcio como secretagogo N Engl J Med 1996; 334:246-254

Octreotido: análogo de somatostatina ESTÍMULO: presencia de grasas, proteínas en la luz intestinal Hormona “antiliberación” inhibe liberación de 5-HT, gastrina, VIP, pancreática (glucagon, insulina), hormona de crecimiento Vasoconstrictor esplácnico. Octreotido: disminuye la motilidad intestinal Acelera el vaciamiento gástrico y, paradógicamente, detiene la peristalsis Acción: inhibe la liberación de hormonas (desencadenado por el paso rápido hacia el intestino) Usos: Acromegalia, VIPomas (diarrea), Sx carcinoide. ✖Diarrea secretoria (quimioterapia, SIDA, diabética)

Somatostatina, octreotido

Subsalicilato de bismuto Sal insoluble de bismuto trivalente (58%) y ácido salicílico (42%)

Subsalicilato de bismuto Inhibe síntesis d’ prostaglandinas (hipermotilidad, hipersecreción e inflamación). Propiedades adsorbentes, antisecretoras, antimicrobianas (inhibe actividad de ureasa), antiinflamatorias, estimula la absorción de sodio y cloro También actúa como sucralfato Usos: Control de la diarrea (adultos y niños) Pirosis, indigestión (malestar estomacal) x comidas o alcohol Náuseas Combinación para erradicar a H. pylory

Modo de infección de H. pylori:1. H Modo de infección de H. pylori:1. H. pylori penetra la capa mucosa del estómago y se adhiere a la superficie de la capa mucosa epitelial gástrica.2. Produce amoníaco a partir de la urea, para neutralizar el ácido gástrico.3. Migración y proliferación de H. pylori al foco de infección.4. Se desarrolla la ulceración gástrica con destrucción de la mucosa, inflamación y muerte de las células mucosas. Produce amoníaco a partir de la urea, para neutralizar el ácido gástrico

Ureasa conviete a la urea en amoniaco y ác Ureasa conviete a la urea en amoniaco y ác. carbónico; bismuto inhibe a ureasa

Subsalicilato de bismuto Absorción: bismuto (<1%); subsalicylato (>90%) RAF: estreñimiento (constipación), coloración grisaseo de lengua y heces, náusea y vómito., Contraindicacciones: children or teenagers with or recovering from influenza or varicella Interacciones: disminuye la absorción de tetraciclinas. Riesgo en el embarazo: categoría B

Colon irritable DOLOR difuso, diarrea o constipación (heces acintadas o en escibalos). Distención, mixorrea, meteorismo y flatulencia. Nota: Las alteraciones motoras y la hipersensibilidad explican la mayoría de los síntomas.

Colon irritable, medidas y tx Aumento de volumen (fibras) Antiflatulentos (dimeticona, menta) Antidiarreicos (loperamida) Antiespasmodicos (papaverina, butilhioscina) Procinéticos (metoclopramida, cisaprida) Dieta libre de: Irritantes (refrescos, café, alcohol y cigarros), alimentos que generen gases (lácteos y derivados)

Colon irritable… !!!!???? Dolor abdominal / molestia Diarrea Antagonistas opioides Trimebutina Antidepresivos tricíclicos Dolor abdominal / molestia Diarrea Constipación 5HT3- Antagonistas - Alosetron (fem.) - Cilansetron Antiespasmodicos Bromuro de Pinaverio 5HT4- Agonistas - Tegaserod Antidiarreicos Loperamida Fibra dietética (ligera, moderada)

Lecturas recomendadas López-Bárcena J. Farmacología gastrointestinal. En: Guía de farmacología y terapéutica. Rodríguez Carranza R, Vidrio H, Campos Sepulveda AE. McGrawHill-Interamericana, México 2009. Galligan JJ. Basic and clinical pharmacology of new motility promoting agents. Neurogastroenterol Motil 2005;17:643–53. Kuo P, et al. Pathophysiology and management of diabetic gastropathy. Drugs 2007;67:1671-87. Cash BD, et al. Update on the management of adults with chronic idiopathic constipation. J Fam Pract 2007;56:S13-19.