Clase # 4 Campo de Fuerza Mecánico Molecular (II) Prof. Ramón Garduño Juárez Modelado Molecular Diseño de Fármacos

Derivadas de la Función de Energía Mecánico Molecular Muchas técnicas de modelado molecular que usan modelos de campo de fuerza requieren de las derivadas de la energía (i.e. fuerza), para ser calculadas con respecto a las coordenadas. El Trabajo se define como una integral de paso de la fuerza F sobre el paso S. S es el paso entre los puntos s1 y s2. Una aproximación analítica es mucho mejor porque da ecuaciones ya hechas que pueden aplicarse en cada situación. Otra razón es que las derivadas analíticas son mucho más precisas que las numéricas.

Fuerzas en dinámica molecular Las posiciones atómicas en la dinámica molecular se expresan invariablemente en términos de coordenadas Cartesianas. El cálculo de las derivadas con respecto a las coordenadas atómicas generalmente requiere que se aplique la regla de la cadena.

Fuerzas en dinámica molecular En el caso del potencial de Lennard-Jones, la función de energía depende de la distancia entre dos partículas rij: La Regla de la Cadena nos da:

La fuerza que surge del potencial de Lennard-Jones La fuerza en la dirección x actúa sobre un átomo i debido a su interacción con el átomo j está dada por:

Calculando propiedades termodinámicas usando un Campo de Fuerza Energía Estérica : cualquier configuración o conformación del sistema. Esta es la energía que es relativa al punto cero que corresponde a una molécula hipotética en la cual todas las longitudes de enlace, ángulos de valencia, torsiones y separaciones no-enlazantes se establecen en sus valores de cero esfuerzo. No es necesario el conocer el valor actual del punto cero para el cálculo de las energías relativas de las diferentes configuraciones o diferentes conformaciones del sistema (la energía es un valor aditivo).

Calculando propiedades termodinámicas usando un Campo de Fuerza La Mecánica Molecular puede usarse para calcular los calores de formación. Para realizar esto, a la energía de formación de una unión en la molécula se le añade la energía estérica. Las energías de unión generalmente se obtienen al ajustar las energías calculadas a los calores de formación determinados experimentalmente. Estos son almacenados como parámetros empíricos dentro del campo de fuerza. La precisión con la cual los calores de formación pueden ser predichos con la mecánica molecular es comparable con los valores experimentales. La energía estérica de una estructura dada puede varias considerablemente de un campo de fuerza a otro, pero los calores de formación deben de ser parecidos (si los campos de fuerza han sido adecuadamente parametrizados).

Calculando propiedades termodinámicas usando un Campo de Fuerza La energía de esfuerzo es el tercer tipo de energía que se puede obtener de un cálculo de mecánica molecular. Las diferencias en energía de esfuerzo solo son validas para diferentes conformaciones o configuraciones del mismo sistema. Energías de esfuerzo permiten que diferentes moléculas sean comparadas. Para determinar la energía de esfuerzo, un punto de referencia sin-esfuerzo tiene que ser definido. Este puede ser definido de muchas maneras lo que significa que hay diferentes definiciones de energía de esfuerzo..

Calculando propiedades termodinámicas usando un Campo de Fuerza Un ejemplo es la definición del punto de referencia usando un conjunto de moléculas sin-esfuerzo tales como las conformaciones todo-trans de las cadenas lineales de alcanos desde el metano hasta el hexano. A partir de este conjunto de compuestos es posible el derivar un conjunto de parámetros sin-esfuerzo para las partes constitutivas de la molécula. Por lo tanto, la energía de esfuerzo inherente a un hidrocarburo se obtiene al sustraer la energía de referencia sin-esfuerzo de la energía estérica calculada usando el campo de fuerza. Las fuentes del esfuerzo a menudo se cuantifican al examinar los diferentes componentes (uniones, ángulos) del campo de fuerza. Tales análisis pueden proveer información útil, especialmente para los casos como anillos muy estresados. En muchas moléculas el esfuerzo está distribuido entre una variedad de parámetros internos. Para las interacciones intermoleculares la interpretación puede ser fácil, porque la energía de interacción es simplemente igual a la diferencia entre las energías de las dos especies aisladas y la energía del complejo intermolecular.

Parametrización del Campo de Fuerza Cada campo de fuerza contiene un gran número de parámetros, aún si se aplica en los cálculos de energía de moléculas pequeñas. El desempeño de un campo de fuerza es a menudo muy sensible solo a unos pocos parámetros (generalmente a los términos no-enlazantes y torsionales). El primer paso en la parametrización es la selección de las variables y coeficientes correspondientes. Las geometrías y energías conformacionales relativas de ciertas moléculas clave se incluyen generalmente en la base de datos. Es muy común el incluir frecuencias de vibración en la parametrización. Estas son difíciles de reproducir, pero los términos cruzados adecuados pueden ayudar.

Parametrización del Campo de Fuerza Cuando los resultados experimentales no se pueden obtener, se usa la mecánica cuántica. La validación del campo de fuerza así parametrizado tiene que hacerse con mucho cuidado para evitar los errores. Existen dos métodos de parametrización: Parametrización por prueba y error, donde gradualmente de refinan los parámetros. El desarrollo de un campo de fuerza “auto-consistente” usando el ajuste de cuadrados mínimos ↔ encontrar el valor mínimo de la función:

Transferibilidad de los parámetros del Campo de Fuerza El intervalo y la naturaleza de los sistemas examinados por los enfoques computacionales/métodos de campo de fuerza es extremadamente muy amplio. Algunos campos de fuerza son usados para clases específicas de moléculas y otros campos de fuerza tienen una gama muy amplia de aplicaciones. En algunos casos los parámetros del campo de fuerza de una molécula pueden ser transferidos a otra molécula. Sin esta característica la parametrización sería imposible de realizar porque el npumero de parámetros requeridos para modelar todas las moléculas posibles sería infinito.

Transferibilidad de los parámetros del Campo de Fuerza Existen dos maneras de transferibilidad: Si a la descripción de la molécula le falta alguno de los parámetros algunos programas pueden hacer una estimación automática de ellos. Esto se presenta cuando se necesita balancear entre una forma compleja funcional y un gran número de tipos de átomos. Un segundo enfoque es la construcción de un campo de fuerza que permita la derivación de parámetros directamente de las propiedades atómicas. Éste enfoque está presente en campos de fuerza que se intentan para un amplio número de aplicaciones. Tales campos de fuerza tienen un conjunto de tipos de átomos están caracterizados por número atómico, hibridización, y estado formal de oxidación. La transferibilidad puede ser mejorada al usar los mismos parámetros para cuántas situaciones sea posible. Los términos no-enlazantes son particularmente problemáticos en este caso; será necesario el tener parámetros para las interacciones no-enlazantes entre todos los posibles pares de tipos de átomos lo que aumentaría tremendamente el número de parámetros. Por lo tanto se puede suponer que el mismo conjunto de parámetros de van der Waals puedan ser usados para la mayoría de los átomos con el mismo elemento.

Ejemplos Mapa de Ramachandran – G. N. Ramachandran mostró que los aminoácidos están restringidos a un limitado intervalo de conformaciones. Una forma de probar la aplicabilidad de los campos de fuerza es el comparar los mapas de Ramachandran para la misma molécula obtenida experimentalmente y computacionalmente. El enfoque computacional implica una búsqueda sistemática a través del espacio conformacional de la molécula de interés. La búsqueda sistemática más simple (grid search) rota toda las uniones mientras que las longitudes de enlace y ángulos permanecen fijos. Cada conformación generada de esta manera es sometida a la minimización de la energía para obtener la conformación asociada al mínimo de energía.

Ejemplos de la superficie de energía en proteínas La superficie de energía de un embudo de plegado de datos experimentales para el plegado de la lisozima. Los ejes están definidos como sigue: E representa la energía del sistema, Q está definido como la proporción de contactos nativos formados, y P es una medida del espacio conformacional disponible. Traspasos se muestran que corresponden a (amarillo) plegamiento rápido, (verde) paso de plegado lento que cruza una barrera de energía alta, y (rojo) paso de plegado lento que regresa a un estado menos plegado antes de seguir el camino para plegado rápido (reproducido de Dobson et al., 1998).

Panorama de foso para ilustrar como una proteína puede tener un proceso de plegado rápido (A), en paralelo con un proceso de plegado lento (B) que involucra una trampa cinética. De Levinthal to pathways to funnels, Nature Structural Biology, Volume 4, No. 1, January 1997. Representación Conceptual de un panorama de energía conformacional de una proteína (Dill & Chan, Nature Struct. Biol. 4, 10). The natively folded conformation (N) locates at the tip of the funnel.