ASOCIADA A NEC (TANEC): DATOS OBSERVACIONALES TRANSFUSION GRC ASOCIADA A NEC (TANEC): UN METAANALISIS DE DATOS OBSERVACIONALES PEDIATRICS - FEBRERO 2012 MOHAMED A, SHA. HOSPITAL MONTE SINAI, TORONTO DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA, U. DE TORONTO, CANADA

TRANSFUSION ASOCIADA A NEC NEC: enfermedad que afecta a RN prem. Alta morbilidad y mortalidad, alt. del neurodesarrollo a largo plazo. Patogénesis no bien entendida. En VLBW, estudios: relación entre tr GRC en las 48 previas y el desarrollo de TANEC (NEC asoc. Tr.) TANEC: casos + severos, + req. Cirugía, alta mortalidad. OBJETIVO 1RIO: revisión sistemática y metaanálisis de la asociación entre Tr GRC y NEC (TANEC) OBJETIVO 2RIO: identificar predictores en niños que desarrollarán TANEC, comparar resultados: niños con TANEC y niños con NEC no asociada a tr GRC.

TRANSFUSION DE GRC ASOCIADA A NEC Selección de los estudios: fueron estudios observ.con cohortes comparativas que reportaron relación de NEC y Tr GRC. 2 revisadores independientes evaluaron: calidad, factores confundentes, análisis y resultados de los trabajos. BASE DE DATOS: Medline: 1948 a 2011, EMBASE: 1980 a 2011. EBM reviews- Cochrane Central Register of Controlled Trials (2º cuarto de 2011), abstracts del annual meetings de la Sociedad Académicas de Ped. (2007 - 2011) . Se excluyeron reporte de casos, series de casos sin población comparativa, cartas al editor, editoriales, revisión de artículos y comentarios (pero fueron leidos para identif. Est. Potenc.).

TRANSFUSION DE GRC ASOCIADA A NEC DEFINICION:exposicion a tr GRC dentro de las 48 hs antes del inicio de NEC. Resultado de interés: NEC, definido de acuerdo a los criterios de BELL. SINTESIS DE LOS DATOS: Separaron en 3 poblaciones: 1) TANEC 2) NEC sin relación con transfusión 3) No NEC BUSQUEDA DE CARACT. PREDICTORAS: metaanalizaron 5 características comúnmente reportadas

TRANSFUSION DE GRC ASOCIADA A NEC MEDICION DE RESULTADOS: Odds ratio, mediana para medición continua. IC 95% . DESCRIPCION DE LOS ESTUDIOS: 29 estudios fueron analizados en detalle: en total: 4857 RN. RIESGO DE SESGO: en la selección de los controles y la falta de ajuste para factores confundentes. ASOCIACION DE TR CON NEC: EN 10 ESTUDIOS.

TRANSFUSION DE GRC ASOCIADO A NEC EN TOTAL: 12 ESTUDIOS 2 estudios no pudieron ser incl. por no tener pobl comp.: 1. Reportó 35% TANEC dentro de las 38 hs de tr. 2. Reportó 38,9% TANEC dentro de 48 hs post tr. 5 TRABAJOS. (NO ajustado para fact. Conf.) : ODDS RATIO para TANEC: 3.91 (IC 2,97 a 5,14) 4 TRABAJOS: ( ajustado para fact. Conf.) ODDS RATIO 2,01, IC 95%: 1,61 – 2,50 1 ESTUDIO MOSTRO RESULTADO COMPL. DIVERGENTE: EFECTO PROTECTOR DE LA TR

TRANSFUSION DE GRC ASOCIADO A NEC TANEC - NEC NO TANEC - NO NEC N TOTAL MALLY 2006 6 11 17 PERCIACCANTE 2008 EPOCA 1 Y EPOCA 2. 36 CHRISTENSEN 2009 40 72 112 HOLDER 2009 7 30 37 JOSEPHSON 2010 18 75 93 BLAU 2011 9 15 24 EL DIB 2011 (NEC 625) 14 611 625 HARSONO 2011 26 17 43 PAUL 2011 33 30 63 SINGH 2011 44 23 67 STRITZKE 2011 (NEC 927) 144 783 2781 3708 WAN HUEN 2011 17 32 49

TRANSFUSION DE GRC ASOCIADO CON NEC CARACTERISTICAS ASOCIADAS A TANEC: 1) EG más baja en los niños que presentaron TANEC 2) Más bajo PESO NAC entre los que presentaron TANEC (496 a 560 gr) 3) tuvieron más frecuencia de DAP 4) estuvieron MÁS EN VM en el momento del dg 5) fue igual en mujeres y hombres 6) TANEC fue de INICIO MAS TARDIO comparado con NEC

TRANSFUSION GRC ASOCIADA A NEC METAANALIS DE 6 ESTUDIOS: 1. AUMENTO DE MORTALIDAD EN TANEC OR 1,88. (no se reportó estimaciones ajustadas) 2. STRITZKE (E-PASS 2011): MAYOR FRECUENCIA DE HIV GR 3 O MÁS CON TANEC (38% vs 17%)

TRANSFUSION DE GRC ASOCIADO A NEC PREDICTORES DE TANEC: Perciaccante 2008: comparó 2 periodos en su Unidad: 1. 1ª época: 7 de 18 niños (38,9%) presentaron TANEC 2. 2ª época: suspendieron la alimentación durante las transfusiones: no tuvieron ningún caso de TANEC. EL-DIB, J of Perinat 2011: reportó una disminución significativa en TANEC: de 5,3% a 1,3% (P 0.47) en los 18 meses después de susp. alim. durante transfusiones.

TRANSFUSION GRC ASOCIADA A NEC DISCUSION: 1. 1ª revisión sistemática de TANEC: 12 estudios con moderado riesgo de sesgo. 2. RN TANEC: menor EG y PESO, más DAP, en VM. 3. Mayor mortalidad en TANEC (datos no ajustados). 4. 1 solo trabajo mostró efecto protector para la transf. ANEMIA EXTREMA---------- FLUJO SANG. EMP----- TR GRC--------EXPOSICION A HB LIBRE, CITOK, FRAGMENTOS DE GR-----REACCIÓ INMUNOL. EN MUCOSA INTESTINAL----INJURIA, ISQ. REPERF.

TRANSFUSION GRC ASOCIADA A NEC DISCUSION: 5.2 trabajos mostraron disminución de TANEC al suspender alim. durante TR. (esto sugiere alteración en el flujo sang post prandial, espec. en pretérminos). Muestra pequeña, factores confundentes. 6. Resultados de la revisión: intrigantes. 7. Todos los estudios de la revisión son RETROSPECTIVOS CON MODERADO RIESGO DE SESGO, heterogeneidad clínica y estadística: criterios de inclusión, caract. clínicas de los pac. incluidos, diseño del estudio .

TRASFUSION GRC ASOCIADA A NEC 8. ESTE ANALISIS NO PUEDE ESTABLECER UNA RELACION CAUSA EFECTO ENTRE TRANSFUSION Y NEC: SOLAMENTE PUEDE SUGERIR UNA ASOCIACION 9. Deberán realizarse trabajos prospectivos para establecer una relación convincente entre NEC y Tr.

MADRE FUMADORA Y RELACION CON NEC PEDIATRICS - AGOSTO 2012 Downard C, Grant S, Maki A, Krupski M, Matheson P, Bendon R, Fallat M. Garrison N. PEDIATRIC SURGERY, SURGERY AN PEDIATRICS UNIVERSIDAD DE LOUISVILLE – HOSPITAL DE NIÑOS KOSAIR LOUISVILLE, KENTUCKY

- Factores fetales predisponen a NEC. Ampliam. Estud. HIPOTESIS: MADRE FUMADORA Y NEC - Factores fetales predisponen a NEC. Ampliam. Estud. HIPOTESIS: FACTORES MATERNOS PUEDEN SER CAUSA 1RIA DE NEC. Estudio CASO- CONTROL para determinar si SER MADRE FUMADORA PREDISPONE AL DESARROLLO DE NEC EN EL RECIEN NACIDO

MADRE FUMADORA Y NEC METODO Se identifica pacientes con NEC en una UCI neonatal y se comparan con casos control nacidos en la misma UCI. Registro médico: datos prenatales(madre fumadora SI o NO) , registro del parto. 2004 al 2009.RECOLECCION DE INFORMACION EN FORMA PROSPECTIVA DE CASOS DE NEC EN LA UCI NEO. Registros de casos de NEC: clínica y Rx. Desde la base de datos seleccionan 2 PACIENTES CONTROL por cada CASO PACIENTE: pareados por fecha de nacim, EG y peso nacim.

MADRE FUMADORA Y NEC REVISION DE REGISTRO MATERNO: factores de riesgo para desarrollo tardío de NEC: fumadora, edad, hipertensión, IMC, diabetes gestacional. PLACENTA: revisado por patólogo en forma enmascarada.: búsqueda de irregularidad en el desarrollo vascular, corioamnionitis e insuf. Uteroplacentaria. ANALISIS: T test para variables continuas y X2 para categorías variables. Nivel de significancia: P menor a 0,05.

RESULTADOS: N total de niños = 219 73 niños con NEC 146 controles MADRE FUMADORA Y NEC RESULTADOS: N total de niños = 219 73 niños con NEC 146 controles TABLA 2 : analizaron factores maternos y fetales que se asocian a desarrollo de NEC según la literatura. MADRE FUMADORA: único factor de riesgo significativo asociado con desarrollo de NEC. (P 0,02) COMPARACION DE PLACENTA Sin diferencia de patologías: corioamnionitis o insuficiencia uteroplacentaria entre los 2 grupos.

)

MADRE FUMADORA Y NEC DISCUSION: 1er estudio que determina clara asociación entre madre fumadora con futuro desarrollo de NEC en el RN. No influyeron otros factores como: edad materna, diabetes gestacional, hipertensión, alimentación con fórmula.

MADRE FUMADORA Y NEC FALLA No se averiguó el dato de si las madres se incorporaron al programa de reemplazo de nicotina durante el embarazo. CORIOAMNIONITIS Estudio del 2009: Corioamnionitis sería riesgo para NEC cuando están invadidos los tejidos fetales (funisitis) RCIU 1 estudio de 404 RN con RCIU: el doppler fetal no fue un factor predictivo para riesgo de NEC.

MADRE FUMADORA Y EXPOSICION DEL FETO A LA NICOTINA: FISIOPATOLOGIA MADRE FUMADORA Y NEC MADRE FUMADORA Y EXPOSICION DEL FETO A LA NICOTINA: FISIOPATOLOGIA A través de la placenta: Transporte de nicotina y 1 de sus metabolitos activos, COTINA. 1 ½ veces más nivel de nicotina en el líquido amniótico comparado con el suero materno. Feto absorve la nicotina a través de la piel desde el LA. NICOTINA: EFECTO NEGATIVO EN EL DESARROLLO DE LA PLACENTA: vascularización alterada, feto con RCIU, menor peso, menor estatura.

Importante para el desarrollo de la placenta y del feto. MADRE FUMADORA Y NEC TEORIA Placenta: actividad de la enzima oxido nitrico synthasa está elevada durante el 1er trim. Vasod. e incr. flujo sang. Importante para el desarrollo de la placenta y del feto. Enzima disminuida en placenta de madres fumadoras, mujeres con PE y otras patologías con RCIU. TABACO relacionado con menor EG al nacimiento, bajo PESO de nacim y TALLA BAJA: todo relacionado con el anormal desarrollo vascular de la placenta.

USO DE RANITIDINA SE ASOCIA A INFECCION, NEC Y MORTALIDAD EN RECIEN NACIDOS PEDIATRICS - DICIEMBRE 2011 Terrin G, Passariello A, De Curtis M, Manguso F, Salvia G, Lega L, Messina F, Paludetto R., Berni R. UNIVERSIDAD LA SAPIENZA, ROMA, ITALIA UNIVERSIDAD FEDERICO II, NAPOLES, ITALIA HOSPITAL MONALDI, NAPOLES, ITALIA HOSPITAL CARDARELLLI, NAPOLES, ITALIA HOSPITAL FATEBENEFRATELLI, NAPOLES ITALIA HOSPITAL PEDIATRICO MEYER, FLORENCIA, ITALIA HOSPITAL EVANGELICO BETANIA, NAPOLES, ITALIA

RANITIDINA Y NEC, INFECCION Y MORTALIDAD EN RN usado en profilaxis y terapia de úlcera de stress y en RGE en VLBW. Inhibidor de la secr. gástrica ácida (mayor mecanismo de defensa no imnune contra las infecciones). Trabajos en adultos: estas drogas facilitarían el inicio de infecciones. Drogas que suprimen el ácido---podrían facilitar el inicio de infecciones en adultos y niños. - ESTUDIO PROSPECTIVO: buscando asociación entre uso de ranitidina e infecciones, NEC y mortalidad en VLBW.

RANITIDINA E INFECCIONES, NEC Y MORTALIDAD EN VLBW METODO: RN VLWB de 4 UCI de hospitales italianos desde enero 2006 a junio 2007 Peso: 401 a 1500 gr EG: 24 a 32 sem CRITERIOS DE EXCLUSION: inmunodeficiencias, malformaciones, evidencia de infeccion o NEC antes de enrolarlos, estado crítico (Ph menor a 6,8 o hipoxia pers. , con bradicardia por lo menos 1 hora), terapia con ranitidia por (-) 7 días y hospitalización por menos de 8 sem.

RANITIDINA E INFECCIONES, NEC Y MORTALIDAD EN VLBW METODO 2 cohortes de VLWB: 1 tto con ranitidina, la otra no. Indicación, dosis y duración del tto: decidido en cada UCI. Comité de ética, consentimiento informado a los padres. MEDICION DE RESULTADOS Resultado 1rio: infección Resultado 2rio: NEC (BELL estadío + II) Mortalidad Duración de la hospitalización

RANITIDINA E INFECCIONES, NEC Y MORTALIDAD EN VLBW SEPSIS: definida como signos sugerentes de infección + cultivo de sangre +. NEUMONIA: signos clínicos + cultivo + de TET en pacientes intubados + Rx tórax alterada. ITU: sigos clíncos + cultivo orina + NEC: criterios de Bell

RANITIDINA E INFECCIONES, NEC Y MORTALIDAD EN VLBW PROTOCOLO DE ALIMENTACION: 1er día de vida con 10 ml/K/día (8 a 12 tomas) LM no fortificada si hay disponibilidad. Aumento: 10 a 20 ml/K/día ALPAR hasta lograr vol leche 120 ml/K/día. Aporte de fluidos: Inicio: 70 a 100 ml/K/día Se alcanza VT de 150 a 180 ml/K/día

RANITIDINA E INFECCIONES, NEC Y MORTALIDAD EN VLBW ESTADISTICA: 90 pacientes por grupo: poder de 90%, considerando una diferencia de 20% (10 – 30%) en enf. Infecciosas. Se estimó riesgo de sepsis, neumonia e ITU con 95% IC. Análisis multivariable con regresión logística para evaluar si EG, peso, sexo, Apgar, Score de gravedad, HIV, ductus, VVC o VM afectaron la prescripción de ranitidina.

RANITDIINA E INFECCIONS, NEC Y MORTALIDAD EN VLBW RESULTADOS: 309 pacientes evaluados 35 excluidos 274 niños en total: 91 en el grupo de ranitidina 183 en el grupo placebo Uso de ranitidina: 91 niños 42 profilaxis de gastritis por stress 49 sospecha RGE (criterio clínico, no phmtría, no endoscopia)

RANITIDINA E INFECCIONES, NEC Y MORTALIDAD EN VLBW RESULTADOS: En los 2 grupos igual peso, EG, sexo, Apgar, crit gravedad, HIV, ductus, VVC, VM. NIÑOS TRATADOS CON RANITIDINA: MAS INFECCIONES: SEPSIS, NEUMONIA, ITU (OR5,5 , 95% IC, 2,9 - 10,4) INFECCIONES MAS FRECUENTES: 2 A 3 SEM DESPUES DE INICIADO EL TTO CON RANITIDINA Prom: 17,9 días (95% IC, 13 a 22,8 días)

RANITIDINA E INFECCIONES, NEC Y MORTALIDAD EN VLBW RESULTADOS: NEC, MORTALIDAD Y HOSPITALIZACION MAS PROLONGADA: MAYOR EN GRUPO DE RANITIDINA NEC : OR 6,6, IC 1,7 A 25, P (-) 0.03, 9,6% VS 1,6% Riesgo de NEC NO relación con dosis o duración del tto. MORTALIDAD: 9,9% VS 1,6% p (-) 0.03 HOSPITALIZACION : 20 DIAS MAS (COSTO: 25.000 DÓLARES MAS)

RANITIDINA E INFECCIONES, NEC Y MORTALIDAD EN VLBW DISCUSION En estudios previos con otras salidas 1rias se había visto más infección en niños que usaron ranitidina (trabajos con muestras pequeñas, retrospectivos). Agencia de Medicina Europea y USA FDA solicitaron estudios de seguridad en drogas no específicamente autorizadas para uso en niños. Se realizó este estudio multicéntrico prospectivo enfocado en morbilidad (infecciones y NEC) y mortalidad en VLBW asociado al uso de ranitidina.

RANITIDINA E INFECCIONES, NEC Y MORTALIDAD EN VLBW DISCUSION Mecanismo: Jugo gástrico y microflora intestinal: defensas contra la invasión del intestino por microorg. Jugo gástrico: HCl + pepsina: matan bacterias en 15 min con Ph menor a 3. Con Ph más alto: “hipocloridria”: más sobrecrecimiento bacteriano y más común que se presenten infecciones. Cambios cuali y cuantitativos en la composición de la microflora intestinal: SEPSIS Y NEC. Selección adquirida de patógenos: E Coli y K Pneumoniae al inhibir secr. Gast.

RANITIDINA E INFECCIONES, NEC Y MORTALIDAD EN VLBW DISCUSION: Act. uso de ranitidina con smas no espec., tto empírico. NO HAY EVIDENCIA CLARA DE QUE LOS BLOQ H2 SEAN BENEFICIOSOS EN CONDICIONES CLINICAS TIPICAS DEL PREMATURO, EJ. APNEAS. DEBERIA USARSE TENIENDO EN CUENTA RIESGO-BENEFICIO. CON EL USO DE RANITIDINA: AUMENTO DE MORTALIDAD: 6 VECES MÁS. HOSPITALIZACION MAS PROLONGADA. AUMENTO DE LOS COSTOS DE HOSPITALIZAC.

RANITIDINA E INFECCIONES, NEC Y MORTALIDAD EN VLBW CONCLUSION: Ranitidina deberá ser administrada con cuidado en VLBW, analizando siempre riesgo-beneficio, por su mayor riesgo de infección severa, NEC y mortalidad.