Quinolonas

Estructura Química Estructuras constantes: N en C1 Carboxilo en C3 Carbonilo en C4 4 N 1 O 2 3 5 6 7 8 COOH Principales Modificaciones. F en C6 fundamental introducción de Fluorquinolonas Distintas modificaciones fundamentalmente en C7 y N1 mejoran espectro y biodisponibilidad

+ + + biodisponibilidad oral HN Nucleo Piperazínico: Norflo- Ciprofloxacina + + + BGN N CH3 Metil-Piperazínico Ofloxacina- Levo + + + biodisponibilidad oral 4 N 1 O 2 3 5 6 7 8 COOH F Ciclopropano Cipro-Sparfloxacina Gram + y -, [plasma] biodisp. oral O H3O Grupo Metoxy Moxi y Gatifloxacina actividad sobre anaerobios

Clasificación: En generaciones como Cefalosporinas. 1ª Generación - Ácido Nalidíxico + + + Enterobacterias - - - Gram +, atípicos y anaerobios. Bajas concentraciones en suero, Baja distribución sistémica Utilidad: tratamiento de algunas infecciones urinarias

2ª Generación: Norfloxacina Incorporación de F en C6 Mayor actividad sobre Gram negativos Mejora actividad sobre Gram positivos No actúan sobre anaerobios y atípicos Baja concentración plasmática no se utilizan en infecciones sistémicas.

3° Generación: Ciprofloxacina, Levofloxacina Agregan mejor actividad frente a Gram + Pseudomonas y patógenos atípicos. Altas concentraciones séricas Utilizables para infecciones sistémicas Escasa actividad anaerobicida.

4ta Generación: Moxifloxacina Mejoran actividad sobre anaerobios y tiene buena actividad sobre Mycobacterium tuberculosis.

Bases Biológicas de su Mecanismo de Acción: longitud de DNA bacteriano = 1 mm longitud bacteriana = 2 mm El empaquetamiento del DNA depende de la producción de enrollamientos superhelicoidales negativos

Organización Normal del ADN en Procariotas

Acción mediada por topoisomerasas tipo II o DNA girasa. 2 sub unidades a responsables del corte y sellado de cada hebra de DNA 2 sub unidades ß responsables de introducir enlace covalente mediante vueltas superhelicoidales en cada hebra

Quinolonas: Amplio espectro Bactericida Mecanismo de acción Unión al DNA y a la subunidades a de las girasas bacterianas, inhibiendo el paso de sellado de la Topoisomerasa II (fundamentalmente en Gram negativos) En Gram positivos actúa fundamentalmente a nivel de topoisomerasa IV (secundariamente sobre topoisomerasa II)

Acción de las Quinolonas 4 N 1 O 2 3 5 6 7 8

Farmacocinética y Farmacodinamia Rápida absorción en el tracto gastrointestinal. Gran volumen de distribución Alta concentración 1) tisular: Pulmón, riñón, vesícula, endometrio, etc. 2) intracelular: Macrófagos Biodisponibilidad: V/O = I/V Actividad bactericida: Amplio espectro Escasa interacción con fármacos y efectos colaterales.

Mecanismos de resistencia gyr A ADN girasa enrollamiento Gram (-) gyr B 1- Moléculas blanco parc C Topoisomersas partición ADN Gram (+) parc E 2- Impermeabilidad Gram (-) Resistencia múltiple a AMG y BL 3- Bombas de Eflujo Gram (+) y (-) Contribuye impermeabilidad: NorA, AcrAB-TolC, MexAB-OprM (S.a; E.c; P.a)

Mecanismos transferibles de resistencia “Alteraciones del sitio blanco”: genes qnrABSCD, proteínas que bloquean la unión de las quinolonas a las girasas bacterianas. Modificaciones mediadas por enzimas: aac(6’)-Ib-cr, acetilación de piperazinil fluorquinolonas (ciprofloxacina y norfloxacina). Bombas de eflujo: qepA, codificada en plásmidos transferibles

En nuestro bendito país… 2 cepas de E. cloacae portadoras de la variante qnrA1, 3 cepas de C. freundii portadoras de la variantes qnrB4, B13, B17 Todas asociadas a integrones de clase 1 codificados a nivel plasmídico (Datos preliminares aportados por la Lic. Inés Bado)