FÁRMACOS BRONCODILATADORES EUTM Departamento de Farmacología Dra. Sandra Vieira de Freitas 2011

DEFINICIÓN DE ASMA Sindrome caracterizado por la obstrucción generalizada reversible de las vías aéreas, que se instaura de forma recurrente, provocada por estímulos que por sí mismos no son nocivos y que no afectan a individuos que no son asmáticos. FACTOR SUBYACENTE: hiperreactividad bronquial broncoespasmo inflamación de la submucosa de las vías aéreas.

ESTÍMULOS DESENCADENANTES DE BRONCOCONSTRICCIÓN ALERGENOS (individuos atópicos) EJERCICIO FRÍO INFECCIONES RESPIRATORIAS TABACO CONTAMINANTES ATMOSFÉRICOS ESTADOS EMOCIONALES

BRONCOESPASMO

BRONCOESPASMO

2 fases Broncoespasmo +inflamación (respuesta precoz) RESPUESTA INICIAL: Broncoespasmo +inflamación (respuesta precoz) RESPUESTA TARDÍA: Broncoespasmo + inflamación (que lleva a más inflamación por hiperreactividad)

VÍA INHALATORIA OBJETIVOS Concentración efectiva en los pulmones Mínima absorción sistémica Minimizar los efectos adversos VENTAJAS Gran superficie de absorción Efecto rápido EFICACIA Depende de la descarga del fármaco en la vía respiratoria Tamaño de partículas (1 – 5 μm) Flujo inspiratorio Frecuencia respiratoria COORDINACIÓN! Detención del aliento post inhalación 10% de la dosis llega a las vías respiratorias 90% se deglute

Inhaladores de dosis medida: 50% de los pacientes no realizan una buena coordinación ENTRENAMIENTO! Con espaciador de volumen: menor importancia la coordinación del paciente. Limita la cantidad de partículas de mayor tamaño, mejorando la proporción del fármaco inhalado. Partículas: grandes >10 μm – se depositan pequeñas < 1 μm – entran y salen

Nebulizadores no requieren coordinación Agregan aire fresco u O2 (mascarilla) niños, ancianos, graves.

Inhaladores de polvo seco No requieren coordinación Necesitan flujos importantes Se activan con la inspiración

FARMACOS ÚTILES Β2-agonistas Anticolinérgicos Metilxantinas Glucocorticoides Antileucotrienos

AGONISTAS SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES β2 ADRENÉRGICOS

Receptores β2: Músculo liso del árbol bronquial Broncodilatación Epitelio traqueobronquial Glándulas submucosas Músculo liso vascular Paredes alveolares Broncodilatación Vasodilatación Inhibición de la liberación de mediadores Aumento del aclaramiento mucociliar

Fármacos β2-adrenérgicos Más rápidos y eficaces que otros grupos. Relajación de todas las vías aéreas Independiente de la causa del espasmo bronquial La acción aumenta con la dosis Existe una dosis máxima, por encima de la cual no hay aumento de la intensidad pero sí de la duración del efecto.

ACCIONES DE β2-ADRENÉRGICOS Vía oral: metabolismo de primer paso Absorción del 10% de la dosis Tmax. 2 a 4 hs Vida media: 3 a 8 hs Muchos efectos secundarios Intervalo: 3 a 4 dosis diarias Vía inhalatoria:

MECANISMO DE ACCIÓN Activación Rβ2 – MÚSCULO LISO BRONQUIAL Activación de proteína G (+) Adenilatociclasa Aumenta el AMPc Proteínquinasa A (Fosforila la miosina y estimula intercambio Na-Ca) Menor formación de puentes actina-miosina Disminución del Ca intracelular Relajación del músculo liso

Fármacos β2 de acción corta usados como fármacos de rescate Salbutamol, Fenoterol.(R-C) Muy buena selectividad β2 Respuesta terapéutica rápida: minutos Mayor resistencia a la COMT Mayor seguridad de la acción Mayor duración del efecto (4 a 8 hs)

Fármacos β2 de acción larga usados como fármacos de mantenimiento Salmeterol, (LL) Formoterol. (RL) Inicio de la acción: lenta o rápida. Efecto durante 12 hs. En el mecanismo de acción se plantea que se disocia más lentamente del R. Uso: asma nocturna cuadros: intermedio - severo

Efectos adversos Dependientes de los receptores β-adrenérgicos Temblor Taquicardia (β1) (la selectividad nunca es completa) Arritmias

ANTICOLINÉRGICOS

Bromuro de Ipratropio Disponible en IDM, nebulizaciones Menor intensidad del efecto que los β2 MECANISMO DE ACCIÓN: Bloqueo de Receptores muscarínicos M1, M2 y M3, a nivel de las vías respiratorias Bloqueo de M3 BRONCODILATACIÓN POR DISMINUCIÓN DEL TONO COLINÉRGICO A NIVEL BRONQUIAL Comienzo de acción: 30 minutos Duración de acción. 4 a 6 hs Dosis: 40 a 80 mcg cada 6 hs Importante: variabilidad interindividual

Bromuro de Tiotropio Relativa selectividad M1, M3 Se disocia con lentitud del R por lo que su efecto se prolonga a 24 hs y permite una administración cada 24 hs. Efectos adversos: boca seca, sabor amargo (se está estudiando la posibilidad de aumento de mortalidad cardiovascular) Indicaciones: EPOC Mejora sensación de disnea, tolerancia al ejercicio, e intercambio gaseoso. Potencia el efecto de los Agonistas β2: sinergismo (1 + 1 =4)

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Combinación: ipratropio – β2 agonistas Broncodilatación mayor y más duradera Anticolinérgicos vía aérea central preferentemente Β2-agonistas vía aérea distal preferentemente Producen broncodilatación por mecanismos diferentes.

TIOTROPIO EN EL EPOC: Seguro Una dosis diaria Aumenta el VEF1 Mejora la disnea Reduce exacerbaciones Mejora calidad de vida

METILXANTINAS Teofilina - Aminofilina

TEOFILINA Sólo en exacerbaciones graves Administración: v/o Relaja el músculo liso bronquial Efecto antiinflamatorio (inhibe síntesis y secreción de mediadores de la inflamación) Efectos extrabronquiales: ↑ contractilidad diafragmática y músculos respiratorios Estimula el SNC, centros respiratorios bulbares (emesis) Aumenta FC, la contractilidad.

Farmacocinética A: con facilidad por v/o Cmax: 1 h D: en todos los compartimentos corporales. Placenta, leche materna, UPP=60%. M: hepático con amplia variabilidad interindividual E: renal (10% sin cambios) Vida media de eliminación: 8 hs Rango terapéutico estrecho: medir las concentraciones plasmáticas. (CMT <DOBLE que la CME) Ef. Adversos: náuseas, vómitos, nerviosismo, insomnio.

AMINOFILINA Administración: i/v Ef. Adversos: arritmias graves, convulsiones, hipotensión Administración lenta: 20 – 40 m diluido en SF.

GLUCOCORTICOIDES

Compuestos naturales o sintéticos, relacionados estructuralmente con el cortisol, hormona de la corteza suprarrenal, con mútiples acciones fisiológicas. Mecanismo de acción: regulan la transcripción génica de proteínas (acciones no inmediatas) R: proteínas citoplasmáticas presentes en todo el organismo que al activarse se trasladan al núcleo celular y modifican la síntesis proteica.

GCC INHALADOS Muy efectivos en tratamiento del asma persistente BUDESONIDA, BECLOMETASONA, FLUTICASONA Fluticasona y Budesonida: son las más potentes, con mayor afinidad por los R Uso: antiinflamatorios, disminuyen la hiperreactividad bronquial, disminuyen el engrosamiento de la membrana basal, normalizando el epitelio respiratorio, sensibilizan y potencia Rβ2

Farmacocinética Vía inhalatoria: 10% en los pulmones, 90% se deglute y se absorbe a nivel intestinal, luego sufre un metabolismo de primer paso hepático importante. Efectos adversos locales: candidiasis orofaríngea, (disminuye con lavado bucal) Disfonía, miositis del múculo de las cuerdas vocales. Efectos adversos sistémicos: con altas dosis mantenidas mucho tiempo: supresión adrenal (inhibición de la secreción de cortisol, con insuficiencia suprarrenal si se abandona bruscamente el tratamiento) Adelgazamiento de la piel Desmineralización ósea Cataratas

Indicaciones Asma persistente: Reduce frecuencia y severidad de crisis Disminuye uso de β2 agonistas de acción corta Mejora calidad de vida Mejora función pulmonar Mejora el VEF1 en las 6 a 8 semanas de tratamiento Disminuye hiperreactividad bronquial