REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓN Dr. José Otegui Prof. Agdo. de Fisiopatología Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina Universidad de la República, Montevideo

TIPOS DE REACCIÓN REACCIÓN INESPECÍFICA: Celular: - ADAPTACIONES CELULARES Tisular: - INFLAMACIÓN General: - REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (ESTRÉS) - RESPUESTA FEBRIL - RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”) REACCIÓN ESPECÍFICA: - RESPUESTA INMUNE

RESPUESTA A LA AGRESIÓN (REACCIÓN) SIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICO - Mecanismos de defensa - Motivo de manifestaciones clínicas - A menudo se convierten en nocivos - Sin reacción no hay enfermedad

EFECTOS PERJUDICIALES DE DISTINTOS TIPOS DE REACCIÓN REACCIÓN INESPECÍFICA: Celular: - LESIÓN CELULAR Tisular: - INFLAMACIÓN CRÓNICA General: - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS POR EL ESTRÉS - EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE - SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA GENERALIZADA REACCIÓN ESPECÍFICA: - ALTERACIONES DE LA RESPUESTA INMUNE

ESTRÉS “RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETE” “LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS BIOLÓGICO” H. Selye (1970): The evolution of stress concept. Am. Sci., 61: 692-699

REACCIÓN (ESTRÉS) Sindrome general de adaptación estrés: alerta general La respuesta de estrés incluye una serie de cambios fisiológicos y comportamentales que aumentan la chance de supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una amenaza a su homeostasis Privilegia sistemas de supervivencia A veces es perjudicial: - puede favorecer enfermedades muy comunes Respuesta psico-neuro-inmuno-endocrina

REACCIONES BIOLÓGICAS ANTE LA AGRESIÓN AGRESIÓN  AMENAZA  ESTÍMULO REAL   REACCIÓN  ESTRÉS  ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta fisiológica adaptativa  DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos desfavorables debidos a la persistencia inadecuada de la respuesta inicial intensa

ESTRÉS COMO SINÓNIMO DE AGRESIÓN Cualquier estímulo agresivo: - biológico - físico - químico - psicosocial Que amenace alterar el equilibrio fisiológico Conceptos de: - homeostasis - alostasis

conducta personal- dieta, fumar, beber, ejercicio) ESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICA Mc Ewen, NEJM (1998), 338: 171-179 Estresores ambientales (trabajo, hogar, vecindario) Eventos vitales principales Trauma, abuso Estrés percibido (Amenaza, desamparo, vigilancia) Respuestas conductuales Diferencias individuales (lucha o huída; conducta personal- dieta, fumar, beber, ejercicio) (genes, desarrollo, experiencia) Respuestas fisiológicas Alostasis Adaptación Carga alostática

RESPUESTA CORPORAL AL ESTRÉS PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA (ALOSTÁTICA) PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA AMENAZA HA PASADO

REACCIÓN “NORMAL” AL ESTRÉS Mc Ewen, NEJM (1998), 338: 171-179

RESPUESTAS BIOLÓGICAS AL ESTRÉS RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICO  SNC  SNA  CONDUCTUALES RESPUESTAS NEUROENDOCRINAS RESPUESTAS INMUNITARIAS

PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS Diversidad de estímulos estresantes Activación de diferentes vías (según estímulo): - estrés psicológico:  circuito límbico - dolor:  vías somatosensoriales - citocinas:  directamente Convergencia a nivel hipotalámico

ANATOMÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉS Smith S M , Wylie W V Dialogues Clin Neurosci. 2006;8:383-395.

LA FAMILIA DE PÉPTIDOS CRF Y SUS RECEPTORES CRF: amplia expresión en SNC y algunos tejidos periféricos Urocortinas (Ucn) 1, 2, 3 CRFR1: altos niveles de expresión en cerebro e hipófisis anterior. Principal mediador de propiedades NE de CRF CRFR2: altos niveles de expresión en tejidos periféricos - CRF liga con mayor afinidad a CRFR1 - Ucn1 tiene alta afinidad por CRFR1 y CRFR2 - Ucn2 y Ucn3 son altamente selectivos para CRFR2

EFECTOS FUNCIONALES DEL CRF CRF hipotalámico: activación eje HHA CRF extrahipotalámico: - amígdala: estimula conductas relacionadas con miedo - corteza prefrontal: reduce expectativas de recompensa - inhibe funciones neurovegetativas → Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría  persistente de actividad CRF cerebral - intensa contribución a carga alostática psicobiológica - resistencia psicobiológica se relacionaría con la capacidad de contener la respuesta temprana de CRF al estrés intenso CRFR1: promoverían respuestas de ansiedad CRFR2: promoverían respuestas ansiolíticas

VASOPRESINA (AVP) Y SUS RECEPTORES Alta expresión en núcleos PV, SO y SQ del hipotálamo Neuronas magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al lóbulo posterior, sintetizan y liberan AVP: regulan homeostasis osmótica Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y liberan AVP en la circulación porta HH: - potencia los efectos de CRF sobre la liberación de ACTH - efecto mediado por receptores V1b en células corticotrofas hipofisarias → expresión de AVP en neuronas parvocelulares y densidad de receptores V1b en células corticotropas hipofisarias  significativamente en estrés crónico

PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS Neurotransmisores  HIPOTÁLAMO (NPV)  CRF HIPÓFISIS   Proopiomelanocortina  AVP -  ACTH  esteroides SR -  b - endorfina - melanocortinas   GH y PRL  TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNA catecolaminas Somatostatina y dopamina (2ª fase)

ACTH Y CORTISOL ACTH: induce esteroidogénesis - activa receptores MC2-R en células parenquimatosas de zona fasciculada de corteza adrenal Cortisol: regula procesos metabólicos, CV, inmunes y conductuales -  activación, vigilancia, focalización de atención, configuración de memoria relacionada con emociones - efectos reguladores sobre hipocampo, amígdala y corteza prefrontal - Receptor glucocorticoide (GR): proteína citosólica de amplia distribución en cerebro y tej. periféricos  Fundamental que el  de cortisol inducido por el estrés se controle por un sistema de autorregulación negativo

REGULACIÓN ENDOCRINA DEL HHA Papel prominente de glucocorticoides (GC): 2 mecanismos 1) sistema lento que incluye alteraciones genómicas - regulado por GRs localizados en regiones cerebrales que responden al estrés: s/t neuronas hipofisotropas del NPV y del hipocampo 2) sistema rápido (no genómico) Regulación independiente de GC: proteínas CRF ligantes (en hipófisis y circulación sistémica) que modulan efectos NE de CRF

REGULACIÓN NEURAL DEL HHA Neuronas hipofisotropas del NPV reciben aferencias de 4 regiones cerebrales: 1) Centros CA del tallo cerebral (locus coeruleus-NA): papel importante en control excitatorio del eje HHA; induce expresión CRF 2) Lámina terminalis: releva información sobre osmolaridad de la sangre: neuronas Ang promueven síntesis y secreción de CRF 3) Hipotálamo: neuronas GABA de HDM y APO son activadas por estresores 4) Sistema límbico: hipocampo, corteza prefrontal y amígdala  sustrato anatómico para formación de la memoria y respuestas emocionales

REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (SISTEMA LÍMBICO) HIPOCAMPO: importante rol en terminar respuesta al estrés - estimulación:  actividad neuronal de NPV e inhibe secreción de GC  efecto mediado por proyecciones GABA - lesión:  expresión de CRF y liberación de ACTH y GC CORTEZA PREFRONTAL: efectos inhibitorios sobre eje HHA - estresores activan neuronas CA que atenúan liberación ACTH y GC AMÍGDALA: activa al eje HHA - estimulación:  síntesis y liberación de GC - GC  expresión CRF en núcleos amigdalinos y potencian respuesta a estresores - núcleos medial (AMe) y central (ACe): rol clave en actividad HHA  responden a modalidades de estrés diferentes: . Neuronas AMe activadas por estresores emocionales . Neuronas ACe activadas por estresores fisiológicos

REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (SISTEMA LOCUS COERULEUS - NA) Activado por estresores externos e internos Estimula al eje HAA y al SNS Inhibe SNPS y funciones vegetativas Proyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amígdala Comparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS) e inhibitorios (sobre corteza prefrontal) con amígdala - posibilita codificación de recuerdos cargados de emociones negativas - si no es controlado favorece ansiedad crónica, miedo, recuerdos desagradables y enfermedades CV

REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (NEUROPÉPTIDOS) Neuropéptido Y, Galanina: - efectos contrarreguladores sobre sistemas CRF y locus coeruleus - NA (galanina se relaciona más con sistema locus coeruleus - NA) - efectos ansiolíticos; afectan memoria del miedo - la escasa respuesta de neuropéptido Y y galanina al estrés aumentaría la vulnerabilidad al TEPT y la depresión  Respuesta conductual final a la hiperactividad NA causada por el estrés dependería del equilibrio entre neurotransmisión NA  neuropéptido Y/galanina

REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (DOPAMINA, SEROTONINA) DOPAMINA: estrés persistente activa liberación DA en corteza prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. accumbens) - niveles altos de DA cortical prefrontal y bajos subcorticales favorecen disfunción cognitiva y depresión - niveles bajos de DA cortical prefrontal favorecen ansiedad y miedo SEROTONINA: estrés intenso produce  metabolismo y efectos mixtos - estimulación de receptores 5-HT2A es ansiógena - estimulación de receptores 5-HT1A es ansiolítica - la expresión de los receptores 5-HT1A puede ser inhibida por GC  Estrés temprano  niveles CRH/cortisol y  receptores 5-HT1A favoreciendo ansiedad y depresión

DIFERENTES TIPOS DE CARGA ALOSTÁTICA Mc Ewen, NEJM (1998), 338: 171-179 Normal Respuesta Fisiológica Estrés Actividad Recuperación Tiempo Carga alostática “Golpes” repetidos Falta de adaptación Respuesta Fisiológica Respuesta Fisiológica Respuesta normal repetida en tiempo Adaptación normal Tiempo Tiempo Respuesta prolongada Respuesta inadecuada Respuesta Fisiológica Respuesta Fisiológica No recuperación Tiempo Tiempo

FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA Feedback normal Hipotálamo < — CRH + < Hipófisis — ACTH + Suprarrenal Cortisol  Unión del cortisol a globulina transportadora  Acción normal en los tejidos

 FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE ESTRÉS PERSISTENTE Citocinas < Feedback reducido + Hipotálamo — CRH + + < Hipófisis — ACTH + + Suprarrenal cortisol libre circulante Citocinas, activación local de corticosteroides +  Acción aumentada en los tejidos

FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉS CAMBIOS CONDUCTUALES - Ansiedad, alerta ( tono simpático) - Aumenta capacidad cognitiva - Euforia - Analgesia ( opioides endógenos) - Depresión ( serotonina) INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción, crecimiento, inmunidad -  conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre, cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1) CAMBIOS CARDIOVASCULARES - Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica -  FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular -  F Respiratoria y metabolismo intermediario

FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉS CAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALES - Aumento de hormonas contrainsulares -  GC: • asegura provisión de glucosa al SNC y al músculo • estimula síntesis hepática de RFA • actividad anti-inflamatoria - Depresión gonadotropa -  ADH (Sindrome SIADH) - Activación SRAA ACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADA - Complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas

EFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES - Hipertensión arterial, infarto de miocardio ENFERMEDADES DIGESTIVAS - Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal - Colon irritable, colitis ulcerosa ENFERMEDADES INFECCIOSAS - Reactivación de infecciones ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS - Ansiedad, angustia, depresión - Adicciones - Síndrome de estrés postraumático

EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE EL CEREBRO LAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONAS APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE ENVEJECIMIENTO - Pérdida de neuronas piramidales - Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1  Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC y AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en los procesos plásticos como en los destructivos de las neuronas hipocámpicas

EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL HIPOCAMPO CAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉS  REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS) - a partir de células de lámina subgranular del DG - favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, anti- depresivos, aprendizaje - muchos estresores crónicos pueden suprimirla  REMODELACIÓN DE DENDRITAS - mediada por esteroides adrenales y AAE

NEUROGÉNESIS EN EL CEREBRO En el SNC de los mamíferos, la neurogénesis no termina poco depués del nacimiento como se creía hasta hace poco tiempo Existen células progenitoras neurales, tanto en el SNC en desarrollo como en el SNC adulto, de todos los mamíferos, incluyendo a los humanos

EN EL CEREBRO ADULTO LAS NEURONAS NUEVAS SE GENERAN PRIMARIAMENTE EN DOS REGIONES: Zona subventricular Zona subgranular del gyrus dentado del hipocampo

SISTEMA DG-CA3

EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL HIPOCAMPO AFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPO - Memoria verbal y de “contexto”: puede exacerbar el estrés - Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: también puede exacerbar estrés MECANISMOS - Alta concentración de receptores de cortisol -  Cortisol suprime mecanismos del hipocampo y lóbulo temporal que contribuyen a memoria de corto plazo - Atrofia de dendritas de células piramidales de región CA3 mediada por GC y AAE - Efectos reversibles si el estrés es breve. Pueden causar muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se prolonga durante meses

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL HIPOCAMPO CONDICIONADOS POR - GRADO DE ESTRÉS - DURACIÓN DEL ESTRÉS NIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLÓGICO A LO PATOLÓGICO: - Motivación, Vigilia, Emoción - LTP, LTD, Modificaciones plásticas - Cambios morfológicos reversibles - Neurotoxicidad, Bloqueo de neurogénesis

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBRO  Cortisol  Tono Excitatorio  Factores de  Factores de Crecimiento Transcripción __________________________________________________  Radicales Libres  Neurogénesis Toxicidad del Ca Gyrus Dentado Disfunción Mitocondrial  Placas seniles, Atrofia, Apoptosis

B E McEwen: Dialogues Clin Neurosci. 2006;8:367-381.

Table 4. Volume of the Hippocampus in Male Patients With PTSD and in Matched Comparison Subjects From: Bremner: Am J Psychiatry, Volume 152(7).July , 1995.973-981

PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS: EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES (corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN EFECTO INMUNODEPRESOR LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E INMUNE (IL-1, IL-6, TNF-a) ACTIVAN LA LIBERACIÓN HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTH

PSICONEUROINMUNOLOGÍA El SN inerva órganos linfoides Citocinas liberadas por células inmunes tienen acciones sobre el SN Células inmunes producen péptidos neuroendocrinos Hormonas del eje HHA pueden regular proliferación y actividad de células inmunes

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNE LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A CONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULAR OTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORES - Redistribución y marginación de linfocitos y macrófagos (mediada en parte por GC)  el estrés agudo aumenta el tráfico de linfocitos y macrófagos hacia el sitio de la amenaza: si existe una memoria inmunológica establecida para un agente patógeno el resultado de este estrés sería beneficioso. Si la memoria lleva a una respuesta alérgica o autoinmune el estrés exacerbaría un estado patológico

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNE ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME LA INMUNIDAD CELULAR -  severidad de enfermedades infecciosas comunes - favorece reactivación de infecciones latentes (herpes, tuberculosis) e incidencia de nuevas infecciones ESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍA -  IL-1, TNF-a, IL-6  IL-6 inductor principal de la RFA

RESPUESTA DE FASE AGUDA FIEBRE GRANULOCITOSIS AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS EN EL HÍGADO (Reactantes de fase aguda) > Su síntesis es estimulada por citocinas “inflamatorias” (s/t IL-6) > Marcadores inespecíficos de la inflamación: - PCR (opsonizante) - Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos)  VES - a2-macroglobulina

RESPUESTA DE FASE AGUDA (RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA) En su génesis son importantes: IL-1, IL-6, TNF-a Condicionada por la intensidad y agente de la agresión Manifestaciones clínicas Repercusión hemática: - Leucocitosis - Anemia: . múltiples causas . menor disponibilidad de hierro (retenido en los macrófagos unido a lactoferrina)

INERVACIÓN DE ÓRGANOS LINFOIDES LINFOCITOS B, MACRÓFAGOS, TIMOCITOS Contacto con terminaciones NA Receptores a y b adrenérgicos Contacto con fibras que contienen neuropéptidos  En general producen inhibición de la proliferación y actividad de las células inmunocompetentes La liberación sostenida de estos mediadores, favorece la susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a las situaciones de estrés prolongado

CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF-a) en vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral) Se han identificado receptores en hipotálamo e hipocampo ORIGEN - Células inmunes activadas que atraviesan BHE - Células de la glía - Neuronas del hipotálamo e hipocampo (se ha comprobado que estímulos estresantes  producción de citocinas por neuronas y glía)

EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO BENEFICIOSOS Concentraciones fisiológicas de IL-1, !L-2, IL-6, en respuesta a cambios homeostáticos o estímulos estresantes intermitentes  expresión de CRH-RNAm  CRH  ACTH  Cortisol Efectos de retroalimentación negativos del cortisol sobre: - eje HHA - neuronas, glía, monocitos y macrófagos productores de citocinas Mantención de concentraciones homeostáticas de hormonas y citocinas IL-1 estimula síntesis y secreción de GNF

EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO PERJUDICIALES IL-1, IL-6, TNF  anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronal (síndrome de repercusión general, demencia) IL-1   somatostatina  GHRH y GH (contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del crecimiento en niños inmunodeprimidos) IL-1   GnRH (contribuye a amenorrea y  de espermatogénesis en situaciones de estrés prolongado) IL-1 y TNF-a   TRH  TSH  Tiroides (directamente) (agrava fatiga y letargia que de por sí producen por efecto cerebral directo)