1 Item code: Print date: Not applicable Aliskiren Programa Pre-Clínico Dr. Daniel R. Pichel P

2 Item code: Print date: Not applicable Inhibición directa de renina con aliskiren Programa de investigación preclínica –Efectos de la hipertensiónEfectos de la hipertensión –efectos en el riñónefectos en el riñón –efectos en el corazónefectos en el corazón –efectos en la nefropatía diabéticaefectos en la nefropatía diabética –Efectos en la aterosclerosisEfectos en la aterosclerosis

3 Item code: Print date: Not applicable Aliskiren tiene una alta especificidad por la renina humana Aliskiren tiene una alta especificidad por la renina humana y por lo tanto es desafiante estudiarlo en modelos animales Modelos animales desarrollados para probar los inhibidores de la renina humana: Rata doblemente TransGénicas (dTGR) –Expresan genes para la renina humana y angiotensinógeno humano –Los animales desarrollan hipertensión severa y daño a órgano blanco Isoforma renina IC 50 (nM) Humanos0.6 Tití2 Perro 7 Conejo11 Conejillo de indias63 Rata 80 Cerdo150 Gato8500 Wood JM, et al. 2003; Bohlender J, et al. 1997

4 Item code: Print date: Not applicable Inhibición directa de renina con aliskiren Programa de investigación preclínica –Efectos de la hipertensiónEfectos de la hipertensión –efectos en el riñónefectos en el riñón –efectos en el corazónefectos en el corazón –efectos en la nefropatía diabéticaefectos en la nefropatía diabética –Efectos en la aterosclerosisEfectos en la aterosclerosis

5 Item code: Print date: Not applicable Aliskiren demuestra reducciones de la PA dependientes de la dosis en dTGR Tiempo (horas) Dosis de aliskiren: Cambio en la presión arterial media en dTGR (mmHg) mg Eq/kg i.v mg Eq/kg i.v. 0.3 mg Eq/kg i.v. 3 mg Eq/kg i.v Rigel DF, et al. 2004

6 Item code: Print date: Not applicable Rigel DF, et al Aliskiren presenta una potencia comparable a valsartán y enalapril(at) en dTGR Cambio en la presión arterial media en dTGR (mmHg) Dosis i.v. (mg Eq/kg) Dosis oral (mg Eq/kg) Aliskiren Valsartán Enalapril(at) 10

7 Item code: Print date: Not applicable Aliskiren combinado con benazeprilat reduce sinérgicamente la PA en ratas espontáneamente hipertensas SHR* 0 Tiempo (días) Aliskiren 30 mg/kg/d + benazeprilat 3 mg/kg/d (n=5) Benazeprilat 3 mg/kg/d (n=7) Vehículo (n=11) Aliskiren 30 mg/kg/d (n=8) Cambio medio en la presión arterial media en SHR (mmHg) Infusión por mini bomba (s.c.) Wood JM, et al. 2005*SHR – ratas espontáneamente hipertensas

8 Item code: Print date: Not applicable Aliskiren combinado con valsartán reduce sinérgicamente la PA en SHR Tiempo (días) Aliskiren 30 mg/kg/d + Valsartán 3 mg/kg/d (n=6) Valsartán 3 mg/kg/d (n=7) Vehículo (n=11) Aliskiren 30 mg/kg/d (n=8) Cambio en la presión arterial media en SHR (mmHg) Wood JM, et al Infusión por mini-bomba (s.c.)

9 Item code: Print date: Not applicable Inhibición directa de renina con aliskiren Programa de investigación preclínica –Efectos de la hipertensiónEfectos de la hipertensión –efectos en el riñónefectos en el riñón –efectos en el corazónefectos en el corazón –efectos en la nefropatía diabéticaefectos en la nefropatía diabética –Efectos en la aterosclerosisEfectos en la aterosclerosis

10 Item code: Print date: Not applicable Infiltración de macrófago renal in dTGR ( puntuación arbitraria basada en célula ) Aliskiren previene la albuminuria e inhibe la inflamación renal en dTGR *p<0.05 vs todos los otros grupos; p<0.05 vs otros grupos Las ratas no tratadas murieron a la Semana ValsartánAliskiren mg/kg/d Pilz B, et al Albuminuria en dTGR (mg/día) Semanas Vehículo * Valsartán1 Valsartán10 Aliskiren0.3 Aliskiren3 mg/kg/d ACTUALIZADO (panel derecho y título del axis y notas)

11 Item code: Print date: Not applicable PAS (mmHg) Aliskiren proporciona reducción de la PA y renoprotección similar a los IECAs en dTGR Edad (semanas) Inicio Detenido/ extendido Excreción de albúmina urinaria (mg/día) 5 Sin tratamiento Aliskiren Detenido Enalapril Terapia triple* Feldman D, et al. 2005*hidroclorotiazida/hidralazina/reserpina

12 Item code: Print date: Not applicable Inhibición directa de renina con aliskiren Programa de investigación preclínica –Efectos de la hipertensiónEfectos de la hipertensión –efectos en el riñónefectos en el riñón –efectos en el corazónefectos en el corazón –efectos en la nefropatía diabéticaefectos en la nefropatía diabética –Efectos en la aterosclerosisEfectos en la aterosclerosis

13 Item code: Print date: Not applicable Aliskiren reduce la masa VI y previene la HVI en dTGR *p<0.05 vs todos los otros grupos; p<0.05 vs todos los otros grupos; p<0.05 vs valsartán 10 mg. dTGR, ratas doblemente transgénicas. Las ratas no tratadas murieron a la Semana 8 Grosor de la pared VI en dTGR (cm) mg/kg/d * ValsartánAliskiren Índice de hipertrofia cardiaca en en dTGR (mg/g) ValsartánAliskiren mg/kg/d Pilz B, et al ACTUALIZADO (título)

14 Item code: Print date: Not applicable Aliskiren 3 mg/kg/d Aliskiren 0.3 mg/kg/d Valsartán 1 mg/kg/d Valsartán 10 mg/kg/d La ecocardiografía muestra que aliskiren reduce la hipertrofia cardiaca Pilz B, et al. 2005

15 Item code: Print date: Not applicable Inhibición directa de renina con aliskiren Programa de investigación preclínica –Efectos de la hipertensiónEfectos de la hipertensión –efectos en el riñónefectos en el riñón –efectos en el corazónefectos en el corazón –efectos en la nefropatía diabéticaefectos en la nefropatía diabética –Efectos en la aterosclerosisEfectos en la aterosclerosis

16 Item code: Print date: Not applicable Aliskiren proporciona efectos renoprotectores en un modelo de rata con nefropatía diabética e hipertensión Feldman D, et al Albúmina urinaria (mg/24h) Vehículo 10 mg/kg/d 30 mg/kg/d Aliskiren Inicio del tratamiento Días 60500–

17 Item code: Print date: Not applicable Aliskiren suprime los marcadores clave del daño renal en un modelo de rata de nefropatía diabética e hipertensión La tasa de excreción de albúmina urinaria y la expresión genética glomerular de TGF-β se encuentran elevados en la diabetes –TGF-β interviene de manera importante en el daño renal suprimió la expresión genética glomerular de TGF-β en un modelo de rata con nefropatía diabética e hipertensión –Aliskiren mostró una tendencia hacia una reducción de la excreción de TGF-β en comparación a vehículo Aliskiren mostró una tendencia hacia la reducción en la expresión de colágeno renal III y IV en comparación a vehículo Feldman D, et al. 2005

18 Item code: Print date: Not applicable Aliskiren disminuye la expresión glomerular del receptor de (pro)renina en un modelo de rata de nefropatía diabética VehículoAliskiren 10 mg/kg/d Nguyen G, et al. 2007Las flechas indican la expresión de (pro)renina (círculos oscuros pequeños)

19 Item code: Print date: Not applicable Inhibición directa de renina con aliskiren Programa de investigación preclínica –Efectos de la hipertensiónEfectos de la hipertensión –efectos en el riñónefectos en el riñón –efectos en el corazónefectos en el corazón –efectos en la nefropatía diabéticaefectos en la nefropatía diabética –Efectos en la aterosclerosisEfectos en la aterosclerosis

20 Item code: Print date: Not applicable Aliskiren previene la aterosclerosis en ratones ApoE -/- con hipertensión renovascular Superficie de la placa (%) Sin tratamientoAliskiren * Sin tratamiento Aliskiren Sham2K1C *p<0.05 vs ratones no tratados Las barras de error indicaron error estándar de la media Mazzolai L, et al

21 Item code: Print date: Not applicable Área de la lesión aterosclerótica (mm 2 ) Aliskiren reduce la aterosclerosis inducida por la hipercolesterolemia en en el receptor LDL -/- de ratones Aliskiren (mg/kg/d) Lu H, et al PlaceboAliskiren 2.5 mg/kg/d Aliskiren 25 mg/kg/d Aliskiren 50 mgkg/d % área aterosclerótica en el arco aórtico Placebo Distancia de la transición (μm) * * * *p< vs vehículo; p<0.01 vs aliskiren 2.5 mg/kg/d SinusAscendente ACTUALIZADO (diapositiva, notas y ref)

22 Item code: Print date: Not applicable Información preclínica de aliskiren Resumen Aliskiren demuestra efectos de protección al órgano en modelos de animales –Renoprotección similar a los IECAs y BRAs –Reducciones en la HVI similares a los BRAs –suprimir los marcadores de daño renal en la nefropatía diabética –prevención de la aterogénesis